残余胆固醇预测动脉粥样硬化性心血管疾病的研究进展

陈林滔 田清平 刘梅林

(北京大学第一医院老年科，北京 100034)

低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)已经被证实是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的危险因素。几十年来，包括他汀类、依折麦布和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 9抑制剂[1]在内的降LDL-C疗法已被引入临床来改善预后。但有研究[2]显示，在急性冠状动脉综合征事件发生后，即使LDL-C降低到1.4 mmol/L，7年内主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular event，MACE)(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、需要再入院的不稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建或非致死性卒中等复合终点)发生率仍为32.7%。且载脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)和脂蛋白a导致的心血管残余风险也逐渐被人们所重视。目前降脂治疗的临床指南也主要基于LDL-C和载脂蛋白来制定，而近年来国内外关于残余胆固醇(remnant cholesterol，RC)的研究提示其在ASCVD的发病方面有着越来越重要的预测作用。

1 RC的定义

RC通常是指富含甘油三酯(triglyceride，TG)的脂蛋白胆固醇，包括禁食状态下的中间密度脂蛋白胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇(very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL-C)以及在非禁食状态下包括乳糜微粒残余物[3]。RC来自两个途径：肝脏中产生VLDL-C的内源性途径，以及摄入膳食脂肪后肠细胞中产生乳糜微粒残余物的外源性途径。RC定量方法有计算和直接测量两种。临床上常用的计算方法如下，总胆固醇(total cholesterol，TC)-高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)再-LDL-C，即公式RC=TC-HDL-C-LDL-C，而LDL-C常采用Friedewald方程计算或直接测量获得结果[4]。其他测量RC的方法如直接自动分析法、免疫分离法和超速离心法由于费用较高和检验方法复杂暂未在临床中广泛应用[5-6]。研究[7]显示，与计算法相比，直接测量法可发现5%被计算法认为是一般风险的而实际为心肌梗死高风险的人群，有待未来通过技术的革新使得直接测量法在临床上得到普遍推广。

2 RC与ASCVD的关系

RC与动脉粥样硬化关系密切，越来越多的研究显示，RC在心血管疾病发病过程中发挥了重要作用。

研究[8]显示餐后TG和RC较餐前明显升高，且与冠心病发病具有相关性。国内有研究[9]纳入了409例患者(273例冠心病组和136例非冠心病对照组)，结果发现富含TG的脂蛋白代谢产物残余样脂蛋白颗粒胆固醇(remnant lipoprotein particle cholesterol，RLP-C)是受试者冠心病风险的独立预测因子(P<0.05)。提示非禁食状态的RC水平在动脉粥样硬化的发生中起着至关重要的作用。Fujihara等[10]用免疫分离方法测量了247例服用他汀类药物且LDL-C<1.8 mmol/L的稳定型冠心病患者的RLP-C，在平均38个月的随访期内，发现RLP-C≥0.1 mmol/L的患者发生MACE的概率显著高于RLP-C<0.1 mmol/L的患者(P<0.01)。在多变量Cox比例风险分析中发现，调整已知传统危险因素包括TG和ApoB等脂质变量后，RLP-C仍是MACE的重要预测因子(HR=1.62，95%CI1.26～2.07，P<0.01)。

关于RC在不同种族的研究，Joshi等[11]在JHS研究和FOCS研究中分别收集了4 114例美国黑人和818例白人的血清脂蛋白样本并进行了8年随访，在JHS和FOCS人群中发生冠心病事件分别为112次和34次。对年龄、性别、体重指数、吸烟、血压、糖尿病和降脂治疗等因素进行调整后，发现两组研究得出的结论类似，RLP-C水平与受试者冠心病事件呈正相关，且将两组人群合并后进行多变量调整分析发现，RLP-C每增加1个标准差，冠心病发生风险增加23%(HR=1.23，95%CI1.06～1.42，P<0.01)。

PREDIMED研究[12-13]纳入了6 901例心血管高风险人群，平均年龄67岁，男性43%，体重指数30 kg/m2，48%患有糖尿病，中位随访时间4.8年，263例发生MACE。分析显示，TG和RC的水平与心血管结局相关，而非LDL-C，且独立于其他危险因素。在一项心血管低风险人群的ASCVD事件一级预防研究中，Quispe等[14]汇总了来自社区动脉粥样硬化风险研究(n=9 748)、动脉粥样硬化多种族研究(n=3 049)和年轻人冠状动脉风险进展研究(n=4 735)共17 532例无ASCVD的个体数据发现，在调整LDL-C和ApoB在内的多种变量后，log RC与ASCVD风险相关(HR=1.65，95%CI1.45～1.89)。当RC>0.62 mmol/L时，MACE风险增高40%～50%，RC可独立于传统危险因素、LDL-C和ApoB水平等来预测MACE。Balling等[15]在CGPS研究中运用多变量调整风险分析模型发现，RC子类中的VLDL-C是与MACE最相关的危险因素，优于中间密度脂蛋白胆固醇。

在家族性高胆固醇血症患者中，有研究[16]表明，血清RLP-C水平与冠心病患病率及其冠状动脉严重程度显著相关。在logistic回归分析中调整年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、HDL-C、LDL-C和脂蛋白等因素后，发现RLP-C与冠心病患病率仍具有统计学意义(P<0.001)。提示在家族性高胆固醇血症患者冠心病的发展过程中，RC发挥了重要作用。

有关RC在糖尿病和肾病患者的MACE相关性研究中，国内一项研究[17]纳入了接受经皮冠状动脉介入治疗的2 419例非ST段抬高型心肌梗死患者，36个月的随访中454例患者经历MACE。回顾性分析发现RLP-C水平与受试者亚组中合并糖尿病患者的复发MACE具有明显相关性(HR=1.385，95%CI1.183～1.620，P<0.001)，提示糖尿病患者中较高的RC水平可能会导致更多的MACE。Nguyen等[18]对365例糖尿病合并慢性肾脏病的患者进行了研究，在进行(45±23)个月的随访中，有59例患者发生了MACE。在多变量Cox分析中发现RLP-C≥0.11 mmol/L是MACE的重要危险因素。关于RC与糖尿病和肾病患者发生MACE的相关性，未来将需要更多的研究进一步证实。

3 RC致动脉粥样硬化的机制

现有研究认为在热量摄入过多、肥胖、糖尿病和影响脂蛋白代谢的遗传变异等情况下，血浆中存在过量的RC，而RC能直接或间接地导致动脉粥样硬化[19]。内皮功能障碍是动脉粥样硬化的初始过程，即循环系统中过多的RC会增强血小板活性和凝集，激活纤溶酶原激活物抑制剂-1，最终导致血栓形成，经过反式激活内皮生长因子受体刺激平滑肌细胞增生，上调细胞内黏附因子-1等刺激单核细胞聚集和趋化蛋白-1的表达[20]。此外，RC因颗粒较大直接沉积在血管内皮下，将直接加速巨噬细胞吞噬并向泡沫细胞转变，促进动脉粥样硬化的形成和产生低级别炎症，最终导致ASCVD和MACE等事件的发生[21]。

4 降低RC的治疗方法

目前降低RC的方法主要针对降低TG的治疗。首先，改变生活方式，包括饮食结构调整(减少碳水化合物和脂肪的摄入)、运动、减少酒精摄入和减轻体重，能有效减少TG。其次，经典降脂药如他汀类、贝特类、烟酸和omega-3脂肪酸类药物的使用都能在一定程度上降低TG。他汀类降低TG的幅度有限，为10.7%～15.4%[22]。贝特类通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体发挥其脂质修饰作用，能降低基线TG水平的30%～50%[23]。烟酸类能抑制脂肪的分解，减少游离脂肪酸和VLDL-C的形成，能降低基线TG水平约30%[24]。omega-3脂肪酸稳定细胞膜和减少炎症，从而减少脂肪酸分解和保护肝脏细胞活性，能降低基线TG水平的30%～50%，且TG降低程度呈剂量依赖性[25]。此外，针对TG调节基因的靶向药物的相关研究也在积极开展。在反义寡核苷酸和小干扰技术的应用下，通过特定的mRNA降解使得特定基因沉默，可作为降低TG和RC水平的新法。已上市的代表药volanesorsen的作用靶点是调节TG合成的关键调节因子载脂蛋白C-Ⅲ，volanesorsen能减少载脂蛋白C-Ⅲ的产生，从而降低TG水平。研究[26]显示volanesorsen使家族性高乳糜微粒血症患者TG水平降低77%(平均降低19.3 mmol/L)，其中77%的患者TG水平<8.5 mmol/L。基因靶向类药物还有AKCEA-APOCIII-LRx、Evinacumab等处于临床试验阶段，未来有望上市[27-28]。

5 结语

随着RC与心血管疾病的相关性研究的不断进展，越来越多的证据提示RC是ASCVD发病的重要预测因素。对于ASCVD一级或二级预防治疗，除标准的干预传统心血管危险因素外，额外降低RC的重要性值得重视和进一步研究。目前尚无推荐的RC正常范围值，RC测量的标准化也需要达成共识，未来也需要更多针对RC的治疗以及治疗后与ASCVD的发病和预后的相关研究的开展。