冠状动脉愈合斑块的光学相干断层成像研究进展

李紫旋 王雨杰 郭金成

(首都医科大学附属北京潞河医院心内科，北京 101149)

斑块破裂或斑块侵蚀继发完全或不完全性闭塞性血栓形成是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)发生的最主要机制[1]。然而，并不是所有的斑块破裂或侵蚀都会引起临床事件，这取决于血栓形成和抗栓因素之间的平衡，如血栓形成为主，容易发生ACS，否则覆盖在斑块表面的血栓逐渐机化，结合细胞外基质的浸润，导致斑块愈合和生长，是动脉粥样硬化斑块进展的主要模式[2-4]。近来，愈合斑块(healed plaque，HP)代表了稳定性冠心病与ACS之间的联系，其在动脉粥样硬化自然病史中发挥关键作用的观点得到了广泛关注[1，5]。光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)能显示组织层面的斑块微观结构，也是目前唯一能在体检测HP分层表型的影像学工具。现对HP的OCT相关研究进展进行总结。

1 HP的组织病理学

斑块愈合是指斑块破裂或侵蚀后非阻塞性血栓形成的修复过程[1]，表现为血栓机化，平滑肌细胞增殖迁移、蛋白多糖和疏松的Ⅲ型胶原沉积，逐渐转化为致密的Ⅰ型胶原，最后覆盖一层新形成的内皮细胞。HP的概念最早从1999年的心脏猝死患者病理尸检研究中提出[6]，为具有一个或多个纤维组织层的粥样硬化斑块，偏光显微镜观察经天狼星红染色显示为不同胶原类型[7-8]。愈合的斑块破裂为新形成的Ⅲ型胶原覆盖在破裂的致密Ⅰ型胶原为主的原始纤维帽上，病变往往具有多层脂质和坏死核心，而愈合的斑块侵蚀往往无坏死核心，表现为伴有散在的平滑肌细胞和蛋白多糖的多层致密胶原[7，9]。斑块愈合是斑块生长的一种方式[10]，在动脉粥样硬化演变的自然进程中举足轻重。

2 OCT对HP的评估

HP在OCT下表现为与底层分界清晰，靠近管腔表面的不同光密度层的非匀质信号，故也称作分层斑块[11]。由于Ⅰ型胶原的光密度大于Ⅲ型胶原，在愈合晚期单个组织层之间可呈现明显的高背散射信号带[9]。OCT评估的这类呈分层表型的HP与病理组织学结果具有高度一致性(敏感性81%，特异性98%)[11]，其在体检测的可靠性已得到充分证实[1]。但由于OCT的穿透力有限(2～3 mm)，当斑块负荷较大时，对斑块负荷体积的测定和血管外膜的识别仍有不足。

Dai等[12]利用OCT对325例急性心肌梗死患者的三支冠状动脉分别进行回撤成像并确定HP的分布，提示其具有在前降支和回旋支近段聚集的特点。也有研究发现分叉病变(多边形汇合区、嵴部)是非罪犯病变的HP好发部位[13]，这可能与血管分叉部位低剪切力导致内皮损伤，是易损斑块形成的常见部位有关[14]。

3 HP的临床特点

由于患者临床类型、样本量和被评估的血管床等差异，目前报道的HP发生率有所不同。一项纳入13项OCT研究的荟萃分析[15]显示，稳定型心绞痛(stable angina pectoris，SAP)患者(46%)的发生率高于ACS患者(37%)，从斑块水平上罪犯病变的HP发生率(48%)高于非罪犯病变(24%)。此外，还有研究[2]发现反复发作的ACS(≥3次心肌梗死或≥4次至少包含一次心肌梗死的ACS)和SAP(≥3年)相比，薄纤维帽粥样硬化斑块(thin-cap fibroatheroma，TCFA)检出率明显升高(40.0% vs 8.1%，P=0.006)，HP检出率显著降低(3.3% vs 29.7%，P=0.01)。

Fracassi等[16]研究发现罪犯病变HP的 ACS患者高脂血症、糖尿病和心肌梗死病史的发生率及高敏C反应蛋白水平均较高。最新研究[17]发现血浆三甲胺氮氧化物水平在ST段抬高型心肌梗死伴有HP的患者中明显高于无HP者(3.9 μmol/L vs 1.8 μmol/L，P<0.001)，预测HP存在的临界值为2.9 μmol/L。而吸烟可能与HP的不稳定密切相关[15]，此外，种族是可能的影响因素之一，据报道南亚人(印度)的HP发病率高于东亚和白种人(52.0% vs 30.0% vs 34.0%，P= 0.003)[18]。

4 HP与斑块易损性

HP是先前斑块不稳定的标志，OCT研究发现HP中脂质斑块、TCFA和巨噬细胞浸润等易损性特征比非HP更常见[16]。此外，罪犯和非罪犯病变的HP均伴有明显的易损性特征[19]，分层表型的发生率和最大分层面积从非罪犯病变的TCFA到非罪犯病变的斑块破裂再到罪犯病变的斑块破裂逐渐增加[12]。

巨噬细胞浸润反映了斑块炎症反应程度，HP中的巨噬细胞浸润提示斑块的稳定性降低[19]，同时该类人群血液中的高敏C反应蛋白也明显升高[16]。随访6个月巨噬细胞指数增加的患者，其分层斑块的比例也显著增加[20]，这表明持续的血管炎症与新的斑块分层形成有关。此外，在非罪犯病变的HP也伴有易损性特征如更大的脂质负荷、TCFA及巨噬细胞浸润等[19]，提示泛血管炎症状态及斑块的稳定性更差。SAP患者也伴有更多的巨噬细胞浸润和TCFA[21]，提示HP后并存的不稳定因素，斑块易损性、局部炎症或更大的斑块负荷加上系统性炎症，可能超出斑块愈合的保护机制，容易诱发阻塞性血栓[16]。故炎症状态导致SAP患者仍面临ACS或进展为慢性闭塞性病变的可能。

既往研究报道微通道往往在斑块负荷较大的晚期动脉粥样硬化斑块中较为常见，OCT研究发现出现微孔道的病变HP发生率高于无微孔道的病变[16，22-23]，微通道即新生血管是血栓机化过程的关键环节，可能通过为组织成分提供氧气和营养促进愈合过程[1]，具体机制还有待确定。

5 HP与病变进展

SAP是罪犯和非罪犯病变的HP的独立预测因素[24]，故有研究者提出HP可能是临床长期稳定性的标志。然而，HP的形成可能延缓急性血管事件的发生，但并非真正意义的保护机制。Araki等[25]将6个月造影随访最小管腔直径减少0.4 mm的病变定义为快速进展，首次进行连续OCT随访观察发现在快速进展的病变中HP的发生率明显升高，其中61%的斑块形成了新的分层组织。此外，OCT定量分析HP的厚度、弧度及体积与最小管腔直径的变化程度呈显著正相关[13]。OCT还揭示具有分层表型的斑块区域狭窄程度更严重(79.2%±9.5% vs 74.3%±14.3%，P=0.001)[16]，冠状动脉造影也表现为更复杂的、多支受累的特点[3，24，26]。一项联合OCT和血管内超声的研究[3]表明，HP往往具有更大的斑块负荷，并且更容易观察到负性重塑。多因素回归分析示血管造影的狭窄程度是HP的独立预测因素[24]，这与既往尸检病理报道中缺血性心脏病的男性患者在直径狭窄率>50%的斑块中73%呈分层模式具有一致性[6]。同时，非罪犯病变的HP也提示了广泛的冠状动脉粥样硬化进展[12，24]。与非HP相比，罪犯及非罪犯病变的HP最小管腔面积更小，但病变长度和面积狭窄程度的差异仅表现在罪犯病变的亚组比较中[15]。

6 HP的干预

6.1 抗栓治疗

对冠状动脉粥样硬化旋切术的病理样本进行免疫组织化学检测，发现OCT定义的HP中壁内血栓成分显著增高[27]。心脏猝死患者尸检研究发现在冠状动脉高度狭窄的病变中可观察到处于不同愈合阶段的血栓[6]，且在斑块侵蚀部位较破裂部位中更为常见(88% vs 54%，P<0.001)[28]。结合既往报道的亚临床血栓和急性缺血事件发生之间的滞后关系[29]，HP的分层外观可能因血栓致病机制和形成时间而有所不同。

反复的血栓事件是HP形成的基础，局部及全身性血栓形成与内源性抗栓系统的平衡导致的斑块进展为抗栓方案带来了新的启示[1]。有研究[12]报道罪犯病变的HP组患者未服用抗血小板药且发生梗死前心绞痛的比例更高。EROSION研究[30]证实斑块侵蚀的ACS患者接受保守的抗血小板治疗策略具有安全性和有效性，不仅血栓体积减小，OCT的随访研究[22]还发现55.5%(76/137)的患者于1个月后，69.2%(36/52)的患者于1年后出现HP，基线的血栓负荷和狭窄指数是HP形成的独立预测因子。此外，富含血小板的白血栓是斑块侵蚀的主要血栓类型，在急性期联合使用替罗非班可减少残余血栓，并且1年后病变处新形成的分层及面积狭窄程度均低于未使用替罗非班组[23]。因此对斑块侵蚀的患者行多次血栓抽吸或强化抗栓可能有助于延缓动脉粥样硬化进展。

6.2 降脂治疗

已有大量研究证实降脂药物对稳定斑块的价值，OCT研究[31]表明启动他汀类药物治疗后的冠状动脉斑块纤维帽厚度增加，脂质含量减少，巨噬细胞浸润减少。Nakajima等[20]对84例患者服用他汀类药物前后6个月的非罪犯病变脂质斑块纤维帽面积进行三维测量，发现OCT检测的HP对他汀类药物具有良好的血管反应性，且在随访时新形成的HP比例仅在巨噬细胞指数升高的斑块中显著增多，强调了同时强化抗炎的重要性。

6.3 介入治疗

与相同斑块负荷的均质斑块相比，HP中不同程度成熟阶段的胶原组织还可改变斑块的力学特性，导致支架植入后的反应存在差异。据报道ACS患者罪犯病变的HP在植入支架后支架膨胀率和支架偏心指数均低于非HP[32]。还有研究者提出愈合的罪犯病变在经皮冠状动脉介入治疗后组织脱垂发生率更高[21]，存在潜在的支架失败风险，罪犯病变处的HP是支架术后两年再次血运重建的独立预测因素[32-33]。

7 HP的预后意义

OCT识别的HP与患者的临床预后密切相关，Wang等[3]报道SAP及ACS患者中有和无HP组的1年主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)风险无统计学差异。而2年随访研究结果显示HP组的患者血运重建率更高[33]。在再入院率方面，Fracassi等[16]研究ACS患者中HP组比非HP组显著增高(33% vs 17%，P=0.013)。与之相反的是，Vergallo等[2]随访36个月的结果显示HP与患者更好的临床预后相关。对非罪犯病变的HP中位随访2.2年研究表明，MACE风险较非HP显著增加(HR=3.72，P=0.01)[34]，因此HP可能延缓急性事件的发生但同时会进一步增加慢性冠状动脉综合征风险[1]，而无HP的患者则更易于出现ACS复发[2]。现有的研究证据表明，通过OCT识别的易损斑块在预测 MACE风险上仍存在阴性预测值高/阳性预测值较低的挑战。HP具有潜在的临床事件预测价值，尤其在指导非罪犯病变的介入策略方面，尚需足够的临床证据。

8 小结与展望

既往病理学中发现HP在动脉粥样硬化演变的自然进展中的作用，近年再次成为研究热点，得益于OCT能在体水平精确识别HP。HP存在于ACS和SAP患者中，以SAP多见，在罪犯病变和非罪犯病变中，罪犯病变明显升高，同时伴有明显的斑块易损特征(TCFA和巨噬细胞、微通道常见)。冠状动脉狭窄程度是HP的独立预测因素，同时伴有HP的罪犯病变支架术后再次冠状动脉血运重建发生风险增加。强化降脂和抗栓治疗能促进斑块愈合。期待未来冠状动脉多模态影像融合技术获取HP的解剖学、功能学和生物力学等信息，在此基础上进一步完善和优化个体化的HP识别及治疗策略，从而减少MACE的发生，改善患者的预后。