氧化三甲胺在老年常见疾病中的研究进展

王佳贺

作者单位：110004 辽宁省沈阳市，中国医科大学附属盛京医院全科医学科

肠道菌群的相关代谢产物和疾病间的联系逐渐受到临床的重视，氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)为肠道菌群的常见代谢物质，其通过增加DNA损伤、加速线粒体受损、增加氧化应激、影响能量代谢等多种途径促进心血管疾病、脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤等多种疾病的发生，特别是在老年病人中，由于胃肠功能的减退，肠道通透性增加，菌群移位等，TMAO对老年常见疾病发挥着重要的调控作用，促进了疾病的进展，进而影响疾病的预后。

1 TMAO与心血管疾病

随着人们生活水平的不断提高及社会的老龄化，冠心病的发病率逐渐升高，特别是急性心肌梗死的死亡率更高，给社会及家庭造成了沉重的负担。研究表明TMAO在冠心病的发生发展中发挥重要作用。TMAO可致血管内皮细胞线粒体受损，使活性氧(ROS)增多，冠状动脉内皮受损，加速动脉粥样斑块的形成，可导致急性冠脉综合征的发生。当心力衰竭发生时常伴有胃肠道淤血，胃肠黏膜缺血，肠道通透性增高，肠道菌群移位。实验证实，TMAO可使微管蛋白聚合增加、加速T小管重构，进而使小鼠心功能减退，加速了心力衰竭进展。近来研究表明，心房颤动的发生发展也与血浆中TMAO的浓度密切相关。

2 TMAO与糖尿病

研究表明肠道微生物的失衡可通过三甲胺(TMA)/黄素单加氧酶3(FMO3)/TMAO途径导致肥胖及能量代谢异常，同时研究发现，血浆TMAO水平与葡萄糖代谢及胰岛素敏感性有关，并通过TMA/FMO3/TMAO信号途径发挥其调节作用。TMAO可通过影响巨噬细胞表型，调节脂质代谢，炎症反应促进内皮功能受损，进而加速了血小板的活化及血栓的形成，导致糖尿病大血管并发症的发生。TMAO可使内质网中蛋白质错误折叠或滞留，而内质网压力增加则激活细胞凋亡途径，这均加速了糖尿病神经病变的发生。TMAO通过调节TGF-β/Smad3 信号通路及过度激活肾素-血管紧张素系统(RAS)促进肾间质纤维化，可导致糖尿病肾病的发生。

3 TMAO与恶性肿瘤

恶性肿瘤严重威胁着人类健康，老年人是其高危的发病人群。越来越多研究证实TMAO在多种老年常见肿瘤的发生发展中起到重要作用。在胃肠恶性肿瘤的研究中证实，TMAO加速氧化应激同时激活硫氧还蛋白互作蛋白(TXNIP)-核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体，抑制内皮一氧化氮的产生，增加肠道血液屏障的通透性。TMAO可通过DNA损伤，表观遗传修饰，与蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)结合，诱发免疫炎症等使蛋白质发生错误折叠或引起折叠蛋白质的构象变化，最终导致胃肠恶性肿瘤的发生。TMAO还可通过降低总胆汁酸及影响肝脏TG水平而造成肝损伤，进而导致原发性肝癌的发生发展。

4 TMAO与脑血管疾病

人体内脑-肠道-微生物群轴构成了广泛通信网络，其对大脑发挥调节生理及行为功能有着重要影响。研究发现，卒中和短暂性脑缺血发作病人中TMAO水平降低，与对照组相比差异有统计学意义。TMAO可通过使血压升高及促进炎症反应等加速脑血管硬化，还可阻碍胆固醇的转运，增加泡沫细胞形成，通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB信号通路促进内皮细胞炎性反应，通过抑制SIRT3-SOD2-线粒体ROS信号通路显著触发氧化应激等，这些均促使了脑血管疾病的发生发展。同时研究表明TMAO可抑制雷帕霉素靶昼白(mTOR)信号通路，增加突触损伤，减少突触可塑性相关蛋白的表达，进而导致认知功能障碍及AD的发生。

综上所述，作为重要的肠道菌群代谢物之一，TMAO可通过诱导炎症、氧化应激、促进线粒体受损，内质网功能异常、增加DNA损伤，增加表观遗传修饰等多种途径参与多种病理生理过程，在老年人常见疾病如心血管疾病、脑血管疾病、糖尿病及恶性肿瘤中发挥出重要的调控作用。随着检验技术的快速发展和相关研究深入，TMAO可被更便捷、高效地检测出，TMAO有望为评定病人病情与预后提供重要的参考价值，并成为一种全新的治疗靶点。