氧化三甲胺在老年常见心血管疾病中的研究进展

李轶鹏

作者单位：110006 辽宁省沈阳市，辽宁电力中心医院心内科

肠道菌群作为定植于机体内较为稳定的微生物，其不但能够代谢机体难以自动代谢的物质，而且还可与机体产生共同代谢，从而生成一系列代谢产物[1-2]。肠道菌群有关代谢产物和疾病间的联系逐渐受到临床的重视。氧化三甲胺(TMAO)为肠道菌群的常见代谢物质，其通过调节氧化应激、能量代谢等过程发挥调控作用[3]。近年，随着人口老龄化进程的加快，心血管疾病发展为最常见的致死原因。有关TMAO与心血管疾病间的关系已成为临床的研究重点[4]，深入了解心血管疾病与TMAO之间的关系具有重要意义。基于此，本文就TMAO与老年常见心血管疾病的关系做一综述。

1 TMAO的生成与代谢

TMAO天然存在于海洋鱼类中，通过改变细胞化学环境来稳定蛋白质结构，从而削弱尿素对蛋白质的变性作用，进而利于细胞在不利环境中的存活。鸡蛋、乳制品、咸水鱼等是人体内TMAO的潜在来源[5-6]。肠道菌群可借助其专有的三甲胺(TMA)裂解酶将食物来源的卵磷脂、胆碱和L-肉碱裂解产生TMA，TMA入血经门脉系统进入肝脏后被黄素单加氧酶家族(FMO)氧化形成TMAO，再经由血液分散于机体的各处，最终由肾脏、汗液、呼吸排出体外[7-9]。

2 TMAO与老年常见心血管疾病的关系

2.1 TMAO与冠心病 冠心病主要是由冠状动脉的供血发生减少而引起，在临床具有较高的发生率，严重影响病人的身心健康。现阶段，TMAO与冠心病发生、发展之间的联系已发展为临床的研究重点。熊筱伟等[10]运用高效液相法对冠心病病人血浆的TMAO及其前体物质胆碱、肉碱、三甲胺乙内酯的浓度进行测定，并以健康者对照分析血浆TMAO及其前体物质与冠心病之间的关系，结果显示冠心病组病人血浆TMAO水平显著上升。娄焕堃等[11]研究显示，冠心病病人血清TMAO水平较高，其与冠心病的发生具有显著的相关性。由此可见，TMAO可能参与了冠心病的发生与发展，检测血液中TMAO的表达利于预测冠心病的严重程度。

动脉内皮损害与巨噬细胞经由清道夫受体吞噬低密度脂蛋白胆固醇变换成泡沫细胞的阶段是冠心病发展的重要环节，TMAO对两者的生成均会产生一定程度的影响[12]。TMAO会促使动脉内皮细胞内的线粒体损伤与活性氧表达提高，最终致使血管内皮损伤，促使动脉粥样硬化斑块生成加快[13]。杨波等[14]采用细胞增殖检测(cell counting kit-8,CCK-8)法分别检测正常及经TMAO处理后的人主动脉内皮细胞生存率，并应用实时荧光定量PCR检测细胞炎性反应因子mRNA表达，蛋白免疫印迹法检测p65蛋白表达与其入核情况，结果显示，在TMAO 1000、3000、5000μmol/L水平下，细胞生存率明显降低，炎性反应因子mRNA表达明显提高，磷酸化p65以及p65蛋白入核明显增加。提示TMAO可能通过激活经典的炎性信号通路(NF-κB通路)，刺激人主动脉血管内皮细胞分泌炎性因子，促使冠心病的发生与发展。

2.2 TMAO与急性冠状动脉综合征(ACS) ACS由冠脉内斑块破裂或糜烂致使血栓生成引起，主要以胸部不适、心绞痛为临床症状，若未施以及时有效的治疗，则死亡风险较高。董素娟等[15]的研究显示，ACS组的TMAO、左心室内径(LAD)、左心室后壁收缩末期厚度(PWS)较对照组显著增高，而LVEF水平较对照组明显降低。袁晓宇等[16]研究显示，急性心肌梗死病人的血浆TMAO水平显著升高，早期对其进行检测利于评估病人的心室重构程度，预测预后。由此可见，TMAO可能在ACS中发挥重要作用，血浆TMAO水平具有早期筛查ACS与预测其严重程度的潜力。

2.3 TMAO与心力衰竭 伴随老龄化的加快和心血管疾病诊断技术的不断提升，心力衰竭已发展为重大的卫生问题，临床需全面进行危险因素防控，以改善病人预后。心力衰竭受多种病理因素的影响，但临床相关研究指出，肠道菌群以及其代谢产物在心力衰竭的发生发展中扮演着重要角色，即“心力衰竭的肠道假说”[17]。这一假说提出，心排血量降低和充血会造成肠道黏膜缺血与水肿，致使肠道通透性提升，从而使细菌易位，造成心力衰竭进展，影响病人预后。

T小管多在正常成年哺乳动物的心肌细胞内存在，与细胞外空间相连，并深入到哺乳动物心室肌细胞深处。在各种心脏疾病发生后，T小管会发生重塑与丢失，促使心力衰竭病情进展。Ca2+的同步化确保心室内的细胞收缩是处于同一水平的，在心室压力的持续上升与体积的缩减下，心肌收缩能够把血液从心脏挤出。哺乳动物的心室肌细胞在很大程度上同步从肌质网触发分泌Ca2+，诱发心肌细胞的去极化，Ca2+非同步化释放主要以Ca2+触发释放的传播延迟为特点，心肌细胞抵达Ca2+瞬变峰值的时间变长，会造成细胞收缩障碍，加重心力衰竭。靳步等[18]通过动物实验对TMAO促进心力衰竭的发生、发展机制进行探讨，结果显示，经由TMAO喂养的小鼠心肌细胞T小管密度、T小管功率、Ca2+瞬变平均振幅、亲联蛋白2功率等降低，抵达Ca2+瞬变峰值时间延缓，微血管密度上升，微管聚集性强化，小鼠的心脏收缩功能与LVEF明显降低。此项研究表明，TMAO通过加快微管蛋白聚合、T小管重构而加重小鼠心功能受损，促使心力衰竭进展，为“心力衰竭的肠道假说”提供了证据。张瑗等[19]研究显示，血浆TMAO与老年慢性心力衰竭病人的心功能相关，可能成为评估老年心力衰竭病人心功能的一个重要标记物。其认为老年病人肾小球滤过功能处于较低水平，而TMAO促进疾病进展可能与肾清除率密切相关。

2.4 TMAO与心房颤动 心房颤动为心律失常的常见类型，而血液内的TMAO表达与此病症的发生、发展直接相关。TMAO的表达高低不仅可用于预测该病的发生风险，还能够评估疾病严重程度与预后。曹文斋等[20]以160例心房颤动病人和120例健康人群为研究对象，测定2组的血浆TMAO、B型利钠肽(BNP)、LAD，发现心房颤动病人血浆TMAO、BNP水平显著升高，LAD则明显增大，且房颤病人TMAO、BNP水平与LAD随着病情严重程度加重而增加。该研究表明血浆TMAO与心房颤动的发生发展以及病情严重程度具有密切联系。

3 基于TMAO为中心的心血管疾病防治措施

3.1 药物干预 抗生素能够有效去除肠道内生成TMA的微生物群，进而对血液内的TMAO表达高低进行调控。甲硝唑、环丙沙星等抗生素几乎能够彻底阻止机体内TMAO合成。然而抗生素在消除有害细菌时，还会对肠道内的益生菌构成损伤，甚至造成假膜性肠炎，具有较多的不良反应。因此，在施行抗生素调控血液内TMAO表达时需根据病人个体情况选择合适药物。除抗生素外，补充益生菌亦能够改善肠道菌群的组成与功能，调控TMAO水平[21]。王波等[22]以74例稳定型冠心病(SCAD)病人为研究对象，通过随机对照研究益生菌治疗效果，结果在常规治疗基础上予以口服益生菌制剂治疗2个月后的病人血浆TMAO、IL-6、IL-8、TNF-α水平较行常规治疗病人更低。因此，益生菌能够有效降低SCAD病人血浆TMAO水平，有利于病情的控制。

3.2 饮食干预 饮食习惯是个体生活形成的重要组成部分，以TMAO为靶点，为心血管等疾病病人与高危群体提供合理的饮食指导，将对该病症的早期预防具有重要意义。地中海饮食对于人心血管系统的健康意义重大，该饮食方式推荐使用葡萄籽油与橄榄油等优质植物油作为日常食用油，使用葡萄酒代替其他酒类。橄榄油内所含有丰富的3，3-二甲基丁醇，能够有效抑制肠道内TMA裂甲酶的活性，而葡萄籽油与葡萄酒内含白藜芦醇，可改变特有细菌在肠道菌群内的占比，以此下调TMA水平，从而有效降低TMAO水平，达到延缓病情进展效果[23]。

4 小结

随着老龄化进程的不断加快，心力衰竭等心血管疾病的发生率呈逐年上升趋势。临床已对心力衰竭、冠心病等发病机制进行较为深入的研究，但其确切的发病机制仍未完全明晰，从而使目前的防治措施仍较为有限。TMAO与心力衰竭、冠心病等病症具有密切联系，且有希望发展成评定病人病情与预后的关键指标。现阶段，虽然已有少量的研究是以干预TMAO为基点，试图寻求改善各类心血管疾病的新手段，然而仍未广泛运用于临床。因此，未来仍需进行更多的研究，对TMAO影响心血管疾病的发生、发展机制进行更深入的探讨。