中医治疗失眠病症常用中药研究进展

于钦明，陈文月，王琪，李萌

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.哈尔滨医科大学附属肿瘤医院，黑龙江 哈尔滨 150080)

失眠是以长时间、高频次入睡困难或无法持久维持睡眠，并导致达不到正常的睡眠满意度为特征的睡眠障碍[1]。当睡眠出现病理现象时，就会出现“目不瞑”“不得眠”等情况。查阅以往文献得知，中医对不寐病机的认识，不外乎外邪所伤、七情失调、忧思过劳、或因饮食和房事不节、久病体虚等几个方面；病因则从阴阳气血失和，脏腑失调，造成心神紊乱等角度阐发[2]。《黄帝内经》就从两方面进行了阐释：一是气血、肌肉、气道、营卫角度进行剖析，二是从邪气入体引起失眠进行了解释[3]，并对后世医家归纳失眠病因奠定了基础。张景岳认为：“盖寐本乎阴，神其主也，神安则寐，神不安则不寐”(《景岳全书·不寐》)，从睡眠功能紊乱角度阐释失眠产生根源[4]。《诸病源候论》中提到曰[4]：“今邪气客于脏腑……阴气虚，故目不得眠。”巢元方则认为邪气入体,脏腑功能紊乱，而导致卫气内伐、营气衰弱、阴阳失和是发为不寐的主要病因。《普济方》中将失眠病因归结为：“虚劳之人，气血衰少，营卫不足，肌肉不滑，其不得眠”，引申其义为体虚或者劳累过度的人，气血不足，营卫失调，而易致心神不安引起不寐[5]。现代医家根据临床诊治失眠的经验，也对睡眠产生病理现象做出了进一步的总结与解释。例如，刘剑锋教授[6]在“胃不和则卧不安”理论的基础上结合当今人们的生活习惯，提出睡眠质量下降与饮食不节的联系密切。因此，寻找一种有效手段治疗失眠是十分有必要的。查阅大量文献发现，中药在预防和治疗失眠方面发挥了重要的作用，利用中药有效成分，并根据中药的配伍规律，更好地应对复杂的病情。

1 单味药

现代临床中药学的萌芽和发展是以单味药的认识与应用为承载的。《神农本草经》提到“七情”单行，提出单味药是药对和方剂组成的基础，使用单味药治疗疾病，十分苛刻地要求医家对疾病的病因机制、辨证、药性的理解掌握程度等领悟非常透彻。近年来，通过对文献的整理归纳发现，具有改善失眠作用的高频中药中，形成了以酸枣仁为核心，配伍夜交藤、甘草、远志、茯神等药物[7]，取得了显著的临床治疗效果。通过对大量镇静催眠类中药成分进行分析研究，发现其主要有效成分包括皂苷类、黄酮类、生物碱类等[8]。

酸枣仁是最具有代表性的单味药。大量实验研究证实了酸枣仁中的皂苷成分、黄酮类化合物斯皮诺素等都可以起到镇静、催眠的作用[9]。Song等[10]通过RTFQ-PCR的技术，发现酸枣仁皂苷B对GABAA受体表达能力有提升作用，从而使得氯离子通道开启的频率加速，增加氯离子内流，进而可以对睡眠产生影响。Li等[11]证实了6-羟基黄酮对GABAA受体/苯二氮卓受体具有高灵敏度，并发现睡眠受GABA含量的影响。杨奕等[12]发现酸枣仁生物碱除了抗抑郁的功效之外，还具有降低了MAO-A和MAO-B药效的作用，减少了单胺氧化酶水平含量，增加了脑内单核细胞的含量，进一步也证实了对睡眠的影响与5-HT含量的影响有关。目前，关于酸枣仁的药理机制研究日趋成熟，可针对疾病发生的病理机制提取酸枣仁的有效活性成分，制成酸枣仁注射液应用于临床，进而减少药物配伍所产生的毒副反应及肝肾功能的损害。

《陕西中草药》记载远志可镇静安神、益精补肾。已有研究显示，远志对人体内的神经递质等产生影响，从而提高个体的睡眠质量。在戊巴比妥小鼠睡眠模型实验研究中，发现远志可以使老年失眠大鼠的体重有所增加，记忆能力也有所提升，老年失眠大鼠海马体内的5-羟色胺和γ-氨基丁酸水平上升，同时，体内的谷氨酸水平下降[13]。远志是临床常用中药，其药用价值通过大量临床试验得到了证实，但其作用机制尚未完全明确，仍然需要进一步开展多靶点、多方位化学成分和药理作用研究，使其在临床应用中发挥最佳疗效，促进患者的康复。

刺五加也具有镇静安神之功效，据《本草纲目》和《中国药典》[14](2015版)记载，其通过发挥镇静安神的功效，可治疗失眠、健忘、神疲乏力等病症。王琦[15]在探究刺五加总苷对睡眠剥夺大鼠睡眠时相以及睡眠时间影响的研究中发现[16]，刺五加果口服液可以缩短戊巴比妥钠睡眠潜伏期，延长戊巴比妥钠睡眠时间，但其作用机制尚未明确，可进一步加强刺五加的中药学资源开发与利用，促进其活性单体化学成分及其作用机制研究的进一步发展。

目前，具有镇静安神作用的单味药多达几十种，但是由于中药化学活性成分和药理机制尚未完全明确，且伴有新药开发利用率低等缺点，因此，十分有必要加强单味药资源管理与开发，为药对和方剂的作用机制夯实基础，更好地发挥药物的治疗效果。

2 药对

对药又名药对，是组方的最小单位，在临证时两味药根据配伍规律使用，并可以展现组方的主攻方向、治疗原则等方面[17]。药对是在单味药的基础上形成的，利用药对治疗失眠，需熟练掌握单味药提取物药效学作用机制，掌握药对的作用机制对方剂治疗失眠具有重要的参考价值。《黄帝内经》是最早记载运用药对半夏—秫米治疗“胃不和卧不安”所导致的失眠，具有良好效果。在诊疗疾病时，药对应用广泛，中医常从药对的药理作用角度考虑用药，以此促进患者痊愈。本文从胥庆华所著的《中药药对大全》[18]所列举的600余对药对中筛选归纳出具有治疗失眠的药对20余对，依据药对的主治功效及失眠的病因机制选用不同药对治疗分门别类，如下。

2.1 安神类药对

龙骨、牡蛎、石决明、紫石英、贝齿、紫贝齿等皆属于安神类中药，用于治疗肝阳上亢型失眠，用药常选用具有平肝潜阳、固涩收敛、镇静安神等功效的药材。究其病因肝气郁结、阴血不足、肝阳亢盛而致神魄不安引起不寐，且常以睡眠满足度不高、多梦、心悸不安、心烦易怒为主要表现，多伴随腰膝酸软、耳鸣、头晕等症[19-20]。此类药对可以促进个体达到肝郁疏，肝火降，肝阳敛，肝血荣，肝阴调，肝魂方得藏，肝魂安，进而提高睡眠质量的效果[19]。其中具有典型的药对有龙骨—牡蛎、朱砂—磁石。

龙骨生用可平肝潜阳，牡蛎有软坚散结、平肝潜阳的作用，二者相须为用，能起到平肝潜阳、镇静安神之功效。张锡纯[21]认为：“龙骨能安魂，牡蛎能强魄。魂魄安强，精神自足。”药理研究证实，龙骨水煎液能延长自由活动大鼠总的睡眠时间或是减少大鼠的觉醒次数，可以起到镇静安神的作用，从而达到改善睡眠质量的效果[22]。用法：龙骨10～30 g，先碎先煎；牡蛎10～30 g，先碎先煎[18]。

朱砂又称丹砂，具有镇静安神之功效。磁石具有潜阳镇静、明目平喘之功效。二者皆属于矿物类中药，质地沉，两者相须为用，既可增强镇静安神的作用，又可收摄浮阳，使心火下降，肾气上承，可改善水火不济之心火旺、肾阴亏型失眠。现代药理研究表明[23]，重镇安神类药物磁石和朱砂均可起到延长失眠大鼠睡眠时间，从而有效提高大鼠睡眠质量。用量：磁石10～30 g，先碎先煎；朱砂0.5 g，内服[18]。

2.2 理气类药对

石菖蒲、郁金、黄芩、桔梗皆属于理气类中药，对肝气郁结型失眠的群体治疗效果显著，其病因是由于肝失疏泄、肝不藏血、气血上逆而致神魂不安引起失眠[24]。中医认为肝与失眠有关，肝的主要功能是调畅气机，保持全身血气充足与气机畅达。若肝气不舒、气滞不畅就可能出现烦躁、情志不畅、入睡困难、或卧不安、两胁胀痛等症状。肝气畅达、气血足，则诸病除，其中药对郁金—石菖蒲最为有效。

郁金性寒，味苦、辛，可行气解郁、化瘀养血。石菖蒲性温，属芳香化湿、醒神开窍之品。郁金有延长睡眠持续时间的功效。王体凌[25]将门诊收治的睡眠障碍患者采用含有药对石菖蒲—郁金的加味菖蒲汤联合艾司唑仑片进行治疗，疗程结束后，观察组有效率为95.0%，治疗效果显著。现代药理研究发现[26]，石菖蒲在治疗抑郁症、老年痴呆症、抗肿瘤方面作用突出，失眠的动物模型实验和药理机制研究较为欠缺，未来应进一步提取石菖蒲中具有改善睡眠机制的有效化学成分分析研究。用量石菖蒲10 g,郁金10 g[18]。

2.3 养心类药对

酸枣仁、浮小麦、柏子仁、五味子、龙眼肉等皆属于养心类中药。常用于治疗心神失养型失眠，其病因是心供血不足而无法濡养心神，导致血虚脏燥、心神不安，神不守舍，故而出现失眠[27]。中医学认为心主血脉，心神安是靠充足血气的滋养，临床上以虚烦不寐、心悸、眩晕等作为诊断要点。因此，治此类型的失眠临床多采用补心血、安心神的中药。典型药对有酸枣仁—柏子仁。

酸枣仁被称为养心安神之要药。酸枣仁味甘，安心神，养肝，是为虚烦不得眠的必备之品。柏子仁性甘平，具有宁心安神、止汗生津、通便润肠之功用。两者配伍使用，可增强宁心安神、补益之功效，可改善忧思过重、虚烦不得卧而引发的失眠。酸枣仁在改善失眠、提高记忆力、降低血脂、延缓衰老、治疗抑郁和焦虑等精神类疾病方面的作用得到了证实[28]。在马欣悦等[29]的研究中，柏子仁中具有发挥镇静催眠、耐缺氧作用的主要活性成分是总萜类，其可以减少小鼠的自发活动,延长戊巴比妥钠诱导睡眠时间及缺氧小鼠的存活时间，增加睡眠小鼠的个数。酸枣仁和柏子仁是天王补心丹的重要组成部分，对阴虚火旺所引起的失眠、心悸等病症效果极佳。

2.4 清热类药对

半夏、夏枯草、陈皮等药物对治疗痰热扰心型失眠疗效奇佳。《古今医统大全》[30]记载：“痰火扰乱，心神不宁，思虑过伤、火炽痰郁而致不眠者，多矣。”故痰热上扰于心造成心神不安、忧虑过及伤脾、痰热久郁均可引起失眠。治疗此类型的失眠多选用清热化痰的药对，如半夏—夏枯草。

半夏可引阳入阴，夏枯草引阴入阳，二者配伍使用可调和阴阳，符合自然界阴阳消长平衡，维持营卫正常循行。“不寐之证，椿田每用制半夏、夏枯草各五钱，取阴阳相配之义，浓煎长流水，竞覆杯而卧”(《重订灵兰要览》)。半夏、夏枯草配伍为用，交会阴阳，使营卫循行有度，维持正常的睡眠生理机制。有研究证实了双夏汤的水煎液和水洗液均具有镇静催眠的作用[31]。此外，多项研究发现，双夏汤可通过调节人体内的神经递质水平来改善个体的睡眠质量。在刘悦等[32]的研究中，认为双夏汤可能通过调节人体内的下丘脑中单胺类神经递质稳态以达到促进睡眠的目的。半夏3～9 g；夏枯草煎服9～15.8 g[33]。

2.5 交通上下类药对

肉桂、百合、知母、黄连等药物对治疗心肾不交所引起的失眠得到了大量临床试验证明。中医认为失眠的病机多种多样，但总属阴阳失和、阳不入阴，治则首当着眼于调和阴阳，交通心肾，治疗时多采用具有滋阴补肾、清热泻火功效的中药来调和阴阳，交通上下。其中最为典型的药对为百合—知母。

百合—知母药对是百合知母汤的主要组成部分。百合具有养阴清热、滋养精血的功效。知母性苦寒，具有清热降火、润心肺、补虚的功效，常用于治疗骨蒸潮热、虚烦不寐等症。百合、知母配伍使用，可加强补虚泻实、调和阴阳之功效，达到滋养固本、清泄虚火的治疗目的。现代研究表明[34]，百合、知母中的总皂苷具有抗抑郁的效果，其实现途径是通过作用于5-HT1a受体及其下游信号传导和中枢的5-HT神经递质受体功能及其信号传导。现有研究证实[35]，百合、知母总皂苷抑制小鼠自主活动，且戊巴比妥钠阈下剂量越大，小鼠入睡个数越多，戊巴比妥钠引起小鼠睡眠时间也会有所延长，即服用剂量与镇静催眠的作用呈正相关性。可提取百合、知母中的总皂苷成分制成百合知母口服液，便于临床推广。

3 方剂

方剂治疗疾病在中医学占有重要地位。关于方剂治疗疾病的记载，最早出现在《五十二病方》中。本文整理和筛选《中国药典》[14]中具有治疗失眠症状的组方，进行收集、归纳，共127首，并根据查阅以往文献，将临证得到实验效果观察及专家经验方常用组方进行赘述。

3.1 酸枣仁汤

酸枣仁汤(《金匮要略》)由酸枣仁、茯苓、知母、甘草、川芎等5味中药组成，主治肝血不足、虚热内扰证[36]。临床上以虚劳、虚烦不寐、心悸、双目涩痛、耳鸣等为主要表现。治疗时着眼于除烦安神、清热凉血。《症因脉治》谓：“肝火不得卧之因，或因恼怒伤肝，肝气郁滞；或尽力谋虑，肝血所伤。”认为肝火太过致使肝血不足，无力濡养心神而致失眠。现代药理研究表明，酸枣仁汤具有显著的镇静催眠的作用[37]。酸枣仁汤治疗失眠有奇效得到了临床证实。杨培树等[38]用酸枣仁汤治疗记为观察组，对照组采用阿普唑仑治疗，结果提示酸枣仁汤可以起到补益气血、滋阴养肾、镇静安神、清肝降火的作用，达到治疗不寐的理想效果。

3.2 归脾汤

归脾汤源自于《严氏济生方》，有安神宁心、养心健脾、补益气血等诸多功效[39]。方中龙眼肉、当归、大枣具有安心神、补气血的功效；黄芪、白术、甘草、茯苓、人参具有补气健脾、安神的功效；配合远志、木香可增强养血宁心之功效。由于生活压力的不断增加导致忧思伤神、气血亏虚，加上饮食习惯的改变导致脾胃受损、内生痰湿。雒晓东教授[40]对于气血两虚型失眠患者采用“补消并用”的治法，在归脾汤的基础上结合现代人的气血亏虚的病因机制，改良创新出“雒氏归脾汤”，治疗效果理想。在刘飞祥等[41]的研究中，显示运用归脾汤治疗失眠的作用机制是通过降低海马组织内与焦虑相关的MAPK3、MAPK8、Akt1、IL-6等基因表达，以达到改善个体睡眠质量的目的。

3.3 半夏泻心汤

半夏泻心汤主治寒热错杂之痞证。半夏泻心汤源自《伤寒论》，“伤寒五六日，呕而发热者，柴胡汤证具……柴胡不中与之，宜半夏泻心汤”[42]。“胃不和则卧不安”，失眠与脾胃关系十分密切，因此，脾胃不和型失眠常用半夏泻心汤主之。半夏交通上下，黄芩、黄连性苦寒，能助心火下降，大枣、甘草、人参和生姜助脾气上升从而达到不治而愈、神自安的状态。傅理琦等[43]随机将门诊收治的92例睡眠障碍的患者分成两组，分别给予半夏泻心汤和安神补脑液治疗，结果提示半夏泻心汤的总有效率为89.13%，效果得到肯定，为临床治疗失眠提供了帮助和借鉴。

3.4 交泰丸

交泰丸源自《四科简效方》，是治疗心肾不交型失眠的经典组方。中医理论认为，肾为“精神之舍、性命之根”，心肾相交是人体生理状态平衡的重要条件，生理状态下，心肾之间相互制约、依存，彼此交通，若肾精亏虚不能上承，心火亢盛不能下降，形成心肾不交、阴阳失和的状态，继而出现怔忡心悸、焦虑不寐等症状[44]。交泰丸的主要组成药物是黄连、肉桂两味药，黄连性寒，清热泻火，引心阳下济肾水，肉桂补火助阳，引肾阴上灌心火，两者配伍使用，达到阴阳平衡、水火相济的状态，提高失眠质量。通过实验研究发现[45]，交泰丸可能通过作用于Toll样受体信号通路、NF-κB信号通路、cAMP信号通路、TNF信号通路等，对INS、VEGFA及炎症细胞因子有抑制作用，未来可加强研究交泰丸治疗失眠的潜在靶点与活性因子药理作用机制研究，为其临床应用提供依据。

3.5 黄连阿胶汤

《伤寒论》曰：“少阴病，得之二三日以上，心中烦，不得卧，黄连阿胶汤主之”，本方是由黄连、阿胶、黄芩、芍药、鸡子黄等组成[46]。交通心肾、滋阴降火是黄连阿胶汤的主要功效。连芩泻心火，使火气降于水，阿胶、鸡子黄、芍药滋肾阴，使阴水上济于火，水升火降，安心除烦，寐自安。临床上常用于本方治疗心肾不交型失眠，以心烦不寐、入睡困难兼见五心烦热、腰膝酸软、口大渴、舌红为主要诊断要点。研究证实，黄连阿胶汤治疗失眠的免疫学机制是通过促进失眠大鼠Th1细胞因子的表达，降低Th2细胞因子的表达，致使Th1/Th2的平衡向Th1方向漂移以此治疗失眠[47]。李惠林等专家采用此方治疗失眠的效果显著，并得到患者的认可[48]。

3.6 甘麦大枣汤

甘麦大枣汤源自《金匮要略》，由甘草、小麦、大枣组成。甘草养心、和中缓急，小麦宁心养肝，大枣补益气血，三者相辅相成。本方治疗因长期失眠而致的心血耗伤、肝阴受损、神失所养引起的寐不安[49]。现代研究[47]发现甘麦大枣汤具有镇静、催眠、抗抑郁等药理作用。杨申花等[50]对门诊收治的随机分组更年期失眠患者予以加味甘麦大枣汤治疗后，女性失眠患者的匹兹堡睡眠指数有所下降，睡眠质量有所提升，具有临床应用推广价值。王重卿[51]运用甘麦大枣汤联合益神颗粒治疗效果显著，总有效率为90.7%。中药联合应用提高整体治疗效果的方法为临床上诊疗失眠提供了帮助，进一步加强联合治疗的临床观察，为中药治疗失眠提供依据。

3.7 柴胡加龙骨牡蛎汤

“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语、一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之”，此方主治少阳病兼见心胆不宁等症状。方中柴胡、桂枝解表和里，龙骨、牡蛎、铅丹镇静安神、平肝潜阳，人参、大枣补气益血，大黄泄热，生姜、半夏和胃降逆，茯苓安心神，本方有表里同治、清肝泻热、定心安神功效。现代研究认为柴胡加龙骨牡蛎汤主要生理作用机制是通过调节下丘脑—垂体、肾上腺轴(如促肾上腺皮质激素、皮质酮等)以及大脑单胺类神经递质(如NE、DA5-HT等)水平，而改善睡眠质量[52]。

4 小结

中药作为疾病治疗的重要手段之一，对于提高睡眠质量效果奇佳，较西药具有安全性更高、毒副作用小、疗效理想、标本同治等优势。值得深入思考的是，目前，对单味药的研究居多，被研究药物的类别亦趋于集中，患者如能依据自身病情，选用一些正确的单味中药来进行治疗，往往会收到意想不到的疗效。同时，临床上对于药对的药理研究和作用机制尚无准确定论，缺乏更为深入的挖掘；临床上中药汤剂治疗失眠，多为某医家的经验方，并根据患者产生不寐的病因病机进行加减治疗，在查阅和整理文献的过程中发现，临床实践研究的样本量小，无法提供更为科学的实验数据以形成系统化。因此，未来首先应进一步加强具有镇静安神成分的天然药物(如落花生枝叶、萱花草等)开发与利用，完善常用单味药的药效学研究，丰富中医药理论；其次，采用多靶点、多方位、多角度的药对和方剂成分作用机制研究，利用多变量、重复实验的方法排除不确定因素，明确药物成分的作用及机制，提高临床应用价值；最后，采用国家大力推行的“治未病”理论，积极预防失眠的发生及防止失眠程度的加重，将中药与饮食、养生保健相结合,做到未病先防、既病防变的效果。