前列腺导管系统在前列腺疾病中的研究进展*

任靖文喻 婷李 涛 田 野罗光恒**

1.贵州医科大学（贵州 550001）；2.四川大学华西医院护理部（四川 610041）；3.贵州省人民医院泌尿外科（贵州 550002）

由于人口老龄化问题日益加剧，前列腺疾病负担严重且急剧增加[1,2]。探究前列腺疾病的病因学，探讨前列腺疾病新的诊疗思路是学术界经久不衰的话题。近年来研究发现，前列腺的导管系统具有独特的空间结构，且不同区域具有不同功能，在前列腺炎、前列腺增生及前列腺癌等疾病的生物学基础、疾病发展中发挥着重要作用。因此，本文通过对国内外前列腺导管系统与前列腺疾病的相关研究进行综述，旨在为前列腺疾病的诊疗提供新思路与指导。

一、前列腺导管系统

前列腺导管系统是在前列腺发育过程中形成，一套完整的导管系统由发育成熟的腺泡构成，人的前列腺共有30多个导管系统，根据每一部分至尿道部管口的距离可将其分为近端、中段、远端3个区域，每一区域有其特有的细胞形态和功能[3]。有关前列腺导管系统的研究可以追溯到上世纪90年代，Sugimura等[4]通过研究小鼠前列腺腹侧和背外侧腺泡的生长和发育情况，证实了小鼠出生时腹侧的左右叶都由1-3条主要导管组成，这些导管形成了三级分支；背外侧的左右两侧每叶有9-12条的主干，但并未形成分支。同时，Lee等[5]的研究证实了大鼠前列腺拥有一个复杂的导管系统，其分支和亚分支从腹侧延伸到背侧，导管各区域距离尿道相对较远，可将整个导管系统分为近段、中间段和远段三段。此外，张小马[6]通过对犬类的前列腺导管系统进行铸型，在电镜下成功观察到了犬类前列腺导管系统的形态与分支。在前列腺导管系统结构研究的基础上，Prins等[7]发现，在青春期前、青春期和成年大鼠中，从近端到远端导管的任一细胞类型上的雄激素受体水平均无明显差异，并且5α-还原酶活性在导管远端和近端区域是相同的。因此前列腺导管的区域异质性与雄激素受体水平及5α-还原酶活性没有联系，可能是其他区域特异性结构、旁分泌因子的作用结果，在一定程度上解释了前列腺生长和功能的区域异质性。此外，Ko等[8]使用2，3，7，8-四氯二苯并对二恶英诱导哺乳期小鼠前列腺导管异常发育，最终导致小鼠的前列腺分泌功能出现异常。综上所述，前列腺导管系统的复杂结构和区域功能的异质性，影响着前列腺的生长、分泌等功能，这预示着导管系统的异常改变是前列腺疾病发生、发展的重要生物学基础。

二、前列腺导管系统与前列腺疾病

（一）慢性前列腺炎

慢性前列腺炎是泌尿男科常见的疑难病和多发病之一[9]。Lummus等[10]指出尿液反流是慢性前列腺炎最常见且最重要的病因。Caropreso等[11]的研究发现前列腺中的尿液湍流会导致尿液反流到前列腺导管内，从而引起慢性前列腺炎。同年，张小马等[12]通过对犬类前列腺导管系统进行铸型，观察到后尿道高压区，从空间解剖结构方面说明了在后尿道高压下前列腺导管内易发生尿液反流。最近的研究发现，在肉芽肿性前列腺炎中，当前列腺导管进入尿道的钝角较小时，更容易发生尿液反流，由此推测前列腺导管的显微结构在慢性前列腺炎的发病机制中发挥重要作用，但其具体的作用机制尚不清楚[13]。同时，慢性前列腺炎目前大多采取药物进行保守治疗[14]，而前列腺导管系统独特的结构为尿液反流学说提供了解剖学基础，这有可能为慢性前列腺炎的治疗提供新思路。

（二）良性前列腺增生

良性前列腺增生症（Benign Prostate Hyperplasia，BPH）是老年男性最常见的临床疾病之一，60岁男性BPH的患病率为50%，85岁男性可高达90%[1]。美国泌尿外科协会将BPH定义为一种组织学诊断，指前列腺过渡区内平滑肌和上皮细胞增殖，是一种多因素导致的结果[15]。目前BPH的具体发病机制尚未完全阐述清楚，但前列腺细胞增殖-凋亡失衡对BPH的作用已成为学术界的共识。

前列腺导管系统不同区域对性激素作用有不同的效应，正常情况下，导管内细胞增殖与凋亡保持平衡，一旦平衡失调，即出现异常的生长调控，导致前列腺异常增生。早在1990年，Lee等[16]通过对成年阉割大鼠的研究，发现导管系统内壁细胞的程序性死亡发生了逆转，细胞死亡位置从近端向远端发生了节段性的改变，其结果表明雌激素水平影响了前列腺导管细胞的凋亡。Sun等[17]通过对前列腺导管近端平滑肌细胞的调控，发现抑制前列腺近端导管平滑肌细胞的减少，能促进前列腺上皮细胞凋亡，从而有效抑制前列腺增生。此外，Xia等[18]将正常前列腺组织与BPH组织中的导管细胞凋亡率进行对比，发现在正常前列腺中，导管远端的细胞凋亡率大于近端细胞凋亡率，并且BPH组织中近端导管细胞凋亡率远低于正常前列腺组织近端导管细胞的凋亡率。在最近的一项研究中，An等[19]通过对大鼠膀胱、前列腺尿道及前列腺近端导管进行病理学研究，发现老年雄性SD大鼠前列腺导管内存在尿路上皮屏障，随着前列腺导管逐渐延伸至腺泡腔底部，尿路上皮屏障消失。该结果为进一步研究前列腺电切术后尿路上皮屏障的修复奠定了基础。由此可见，通过调控导管细胞的增殖与凋亡，从而抑制前列腺增生可能是治疗BPH的新思路，但具体的作用机制还有待探讨与分析。

（三）前列腺癌

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，是全球男性癌症死亡的第六大病因，文献报道，2020年全球共有约1414259例新发前列腺癌，375304例前列腺癌相关死亡病例[20]。前列腺癌的病理学分型较为复杂，其中前列腺导管内癌及前列腺导管腺癌与前列腺导管系统关系密切。

1.前列腺导管内癌

Kovi等[21]通过对139例前列腺癌进行研究，提出前列腺癌细胞可以侵入前列腺导管系统，在保留导管正常结构的情况下可取代其上皮组织，并首次提出前列腺导管内癌（Intraductal Carcinoma of Prostate，IDC-P）这一概念。在此研究发表的第二年，McNeal等[22]就在研究中发现，筛状前列腺癌与前列腺导管系统成分有关，并在后续研究中发现，发育异常的细胞可通过增殖的方式充满前列腺导管系统，这些管腔内的细胞表现为筛状，并提出前列腺导管腺泡的发育不良是一种癌前病变的观点[23]。Qian等[24]采用组织化学、免疫组化和Feulgen-Image分析技术对56例前列腺癌和48例前列腺增生进行研究，发现81.8%的前列腺腺癌病例中发现导管腺泡发育不良，但仅有47.9%的前列腺增生出现了腺泡发育不良，这一发现印证了之前的研究结果。随后，有学者再次观察到前列腺导管内筛状病变一般离浸润性前列腺癌病灶较近，并且在小体积癌症中（＜2mL）很少见，基于这一表现，学者们认为IDC-P是一种独特的生物实体，具有可定义的形态学标准[25]。McNeal提出的观点至今被大多数学者所认可，Zhou等[26]的研究通过分子证据证明了浸润性前列腺癌引起导管间隙逆行癌变是IDC-P的起源；Roberts等[27]认为IDC-P是一种独特的病变，是对前列腺癌细胞独特的形态学定义，并且这些癌细胞跨越整个管腔，与高级别、大体积肿瘤以及预后密切相关，需要在前列腺穿刺活检及前列腺切除术后的病理报告中加以报告和诊断。最近一项研究同样指出IDC-P与晚期癌症并发症关系密切，对患者生存率有重大负面影响。因此，准确诊断前列腺导管内癌对患者的治疗及预后尤为重要[28]。Lczkowski等[29]在关于前列腺导管内癌的诊断中提出了以下标准：①肿瘤细胞在导管中跨腔增殖，具有致密的筛状或部分实性生长模式；②导管空间扩大至相邻正常导管直径2倍以上；③病灶中发现粉刺坏死，这为临床工作提供了较为明确的诊断思路。

2.前列腺导管腺癌

前列腺导管腺癌 （Ductal Adenocarcinoma of the prostate，DAC）是一种起源于前列腺导管的腺癌。前列腺导管腺癌最初因其病理学表现与子宫内膜癌相似，将其命名为类子宫内膜癌。Dube[30]根据显微镜检查、超微结构和免疫组化结果，将其名称更改为DAC。IDC-P与DAC病理学形态极为相似，但DAC的预后却远远不如IDC-P[31]。IDC-P是指导管内的位置，与DAC相反，后者描述的是肿瘤细胞学特征。DAC具有扩张性生长且较大的非典型腺体，通常具有乳头状、筛状或实性生长模式，并伴有频繁的坏死。DAC的乳头具有真正的纤维血管核心，大多数DAC是侵袭性的，缺乏基底细胞，容易发生导管内扩散，几乎由DAC组成的IDC-P都具有浸润性。然而，也有罕见的伴有DAC细胞学特性的IDC-P没有侵袭性，不过这可能是侵袭性DAC的前驱病变[32]。因此，Seipei等[33]提出将DAC作为IDC-P的第一鉴别诊断。Harki等[34]的研究将导管腺癌高导管成分组与低导管成分组对比，发现了高导管成分组生化复发率明显低于低导管成分组。另一项研究结果显示，部分DAC在可以没有生化复发的情况下继续进展[35]，这在一定程度上可以解释DAC的外科手术治疗、内分泌治疗及靶向治疗效果都不及IDC-P的原因，但具体机制尚未明确。尽管DAC的报道距今已有50多年，但其诊断标准、病因学仍存在较大争议[36,37]，这可能与DAC的病例极少且科研难度大有关。即便如此，完善DAC的基础研究，对于DAC的精准诊疗以及提高患者5年生存率至关重要。

三、小结

目前，前列腺疾病的发病率呈逐年上升的趋势，其发病机制和治疗手段亟需进一步明确。前列腺导管系统在结构和功能上的差异为前列腺疾病的发生、发展提供了生物学基础。我们相信，深入探究前列腺导管系统与前列腺疾病之间的作用关系，能为前列腺疾病诊疗提供新的理论依据，找到新治疗方法的突破口。尤其对于IDC-P及DAC的患者，提供更多具有针对性且个性化的诊疗方案，以及获得更精准的预后评估在提高患者的远期生存率方面具有重大意义。

关键词前列腺导管系统； 前列腺炎； 前列腺增生；前列腺肿瘤

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2022.02.019

中图分类号R697.33； R697.32； R737.25