肠-脑轴与糖尿病认知功能损害炎症机制的研究进展

张文澜，王双翠，张 悦，张晓璐，于 斌，杨 琳，苏金玲，李虎虎

(天津中医药大学，天津 301617)

据2019年国际糖尿病联盟报告显示，全球已有4.63亿糖尿病患者，预计到2045年将上升至7亿[1]。而我国现有1.16亿糖尿病患者，居世界首位，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的患病率最高。T2DM是一种由于胰岛素分泌相对缺陷和(或)生物学作用障碍所引起的以高血糖、高胰岛素血症为特征的代谢性疾病，其可伴有糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病认知功能损害(diabetic cognitive impairment，DCI)等诸多并发症。近年来，DCI患者日益增多，轻者表现为学习记忆能力下降、空间定向困难，重者可发展为痴呆，因其严重影响患者的健康和生活质量而被广泛关注[2]，然而现有研究对DCI的发病机制尚未完全阐明。因此，加快对其机制的研究，并建立有效的防治措施已迫在眉睫。近几年，大量研究证实DCI的发生与炎症反应关系密切[3-4]，尤其是肠道菌群在其中扮演了重要角色，故调节肠道菌群、改善炎症反应可能成为防治DCI新方向。本文从肠道菌群结构紊乱、肠脑神经回路异常、HPA轴功能失调、神经免疫炎症激活、肠脑屏障破坏5个方面分别重点阐述DCI的炎症机制，以期为糖尿病及其并发症的防治提供一定的理论基础。

1 肠道菌群结构紊乱

诸多研究证实，糖尿病尤其并发症DCI的患者存在肠道菌群结构的紊乱，如革兰阴性菌(大多数革兰阴性菌属变形菌门)比例上升，厚壁菌门、放线菌门比例下降[5-6]。其中，糖尿病患者肠道内革兰阴性菌如弧菌属和肠杆菌科的细菌丰度增加[7]，促使革兰阴性菌细胞壁显著分泌脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)，进而发生“代谢性内毒素血症”[8]。研究发现，内毒素血症的严重程度与肠道渗透性密切相关[9]。长期高水平的LPS，可引起机体慢性低水平炎症反应，进而促使糖尿病及其并发症的发生[10]。LPS通过与Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)相互作用增加炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)等的表达，它们可直接造成海马神经元的损伤，诱导认知功能损害[11]。Khalili等[12]研究显示葫芦巴碱可以通过抑制海马TLR4/NF-κB炎症反应从而减轻LPS诱导的大鼠认知功能损害。

短链脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)主要由未消化吸收的食物经肠内微生物发酵而产生[13-14]，主要包括厚壁菌门的瘤胃菌科细菌产生的乙酸[15]，拟杆菌科的类杆菌属产生的丙酸[16]，以及梭菌属的丁酸梭菌、酪丁酸梭菌产生的丁酸等[17]。研究发现，糖尿病患者肠道中拟杆菌门和厚壁菌门比例降低导致SCFAs数量减少、结构紊乱，进而促使TNF-α、IL-6等炎症因子的产生[18]。其中SCFAs主要通过与G蛋白偶联受体43(G protein-coupled receptor，GPR43)结合参与炎症反应[19]，损伤神经元而介导DCI[20]。Liu等[21]研究显示黄芪多糖可通过调节肠道菌群代谢产物SCFAs的结构而改善糖尿病小鼠的认知功能。

2 肠-脑神经回路异常

肠-脑神经回路是以中枢神经系统(central nervous system，CNS)和肠神经系统(enteric nervous system，ENS)之间的双向关联而存在，它可以将大脑的情感和认知功能区与周围肠道功能联系在一起[22]。肠道不仅从CNS接收调节信号，还能够向大脑发送信号[23]，主要通过肠壁的ENS与脊髓的自主神经系统和迷走神经之间的双向通信，完成肠道与大脑之间的沟通[24]。具体而言，肠道通过迷走神经和脊柱传入纤维将肠道与大脑连接，而大脑则通过交感神经和副交感神经纤维传递到肠道[25]。其中迷走神经作为肠道菌群与大脑间的联结，广泛分布于肠壁中，在肠-脑互动中发挥重要作用[26]。据研究，肠道菌群可以直接激活ENS[27]，并通过迷走神经末梢表达多种炎症因子受体，而这些受体可以被TNF-α、IL-1、IL-6等多种肠源性炎症因子直接激活而导致炎症反应的发生[28]。诸多研究证实T2DM患者血清升高的炎症因子水平与肠道菌群紊乱密切相关，并且这些升高的炎症因子可以影响大脑的认知功能[29-32]。近期研究表明，通过切除小鼠隔下迷走神经可增加小鼠的胰岛素抵抗水平，而增加肠道菌群代谢产物丁酸盐的摄入可降低其血脂水平，增加胰岛素敏感性，说明膈下迷走神经作为肠-脑之间的信使，其损伤和功能异常是促进糖尿病及其并发症发生的关键[33-34]。

此外，SCFAs具有神经活性特性，其结构的稳定和数量的丰富可促进神经的发育，维持大脑神经元功能的正常，具体可通过调节神经肽的分泌而刺激交感神经[35-36]，促进一系列神经递质如γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-TH)和多巴胺的释放，进而影响大脑血管和神经的生成，最终影响学习、记忆等认知功能[37-38]。同时，正常水平的SCFAs还可以增加胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的产生，增高的GLP-1不仅可以改善葡萄糖代谢水平，还可以通过海马神经元可塑性而改善大脑记忆功能，使感觉和行为发生改变[39]。由此推测肠道菌群结构的正常在维护肠脑神经回路以改善认知功能方面而发挥重要作用。

3 下丘脑-垂体-肾上腺(the hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA )轴功能失调

HPA轴属于神经内分泌系统，是肠-脑轴的一个重要通路[40]。正常情况下，活化的HPA轴发挥调节物质代谢、抗炎和免疫抑制等生物学功能，维持机体稳态[41]，尤其是HPA轴活化后所释放的糖皮质激素可激活大脑海马区域的谷氨酸能，进而参与学习和记忆功能[42]；但是当HPA轴功能异常时，则可促进糖尿病及其并发症DCI的发生[43]。研究显示，长期患有糖尿病的人群伴有不同程度的认知功能损害，其可能与HPA轴有关[44]，其中糖尿病患者升高的炎症因子IL-6和TNF-α等可活化HPA轴，促进糖皮质激素的合成，进一步加剧HPA轴活化[45]。而在这个回路中，肠道菌群扮演着重要角色，一方面HPA轴可以影响肠道菌群[46]，另一方面缺乏肠道菌群会使HPA轴发育异常[47]，肠道菌群对于HPA轴的发育和功能的发挥亦至关重要。Wang等[48]研究发现通过增加肠道益生菌可以改善HPA轴功能，从而恢复抗生素所诱导的大鼠认知功能。有研究指出，肠道菌群结构紊乱所驱动的机体促炎状态可激活HPA轴；而糖尿病状态下HPA轴功能紊乱可引起皮质醇分泌过多，导致肠道菌群的特定结构和组成的转变，进一步加重认知功能损害[49]。

4 神经免疫炎症反应

诸多研究表明，肠道菌群和神经免疫系统之间关系密切[50-51]。当发生DM时，肠神经免疫系统的吞噬细胞活化后产生的炎症因子可随着血液循环进入大脑，激活中枢神经系统中的小胶质细胞，进一步引发神经炎症反应[50]。其中，Erny等[52]考虑到LPS为肠道革兰阴性菌的主要裂解产物，通过在SPF小鼠和GF小鼠脑内及腹膜内分别注入LPS，发现均激活了CNS免疫应答，证明了肠道菌群的缺乏会降低小胶质细胞的免疫反应。而通过增加益生菌能够降低血浆内炎症因子的水平，进而改善认知功能损害，说明肠道益生菌可抑制机体神经免疫炎症反应[11]。此外，正常比例的肠道菌群代谢产物SCFAs一方面可作用于小胶质细胞，促进小胶质细胞的发育和生长，增强大脑免疫防御功能，从而调节大脑发育和神经细胞代谢[52]；另一方面，SCFAs具有神经活性，可维护大脑的正常功能[53]。因此，SCFAs比例失调，可发生神经免疫炎症反应。Li等[54]研究显示正常比例的SCFAs可通过抑制果糖诱导的大脑海马神经炎症反应而延缓神经退行性病变。SCFAs还可通过调节神经肽的分泌来影响大脑功能。

5 肠-脑屏障通透性改变

肠-脑屏障的完整性对维持外周及中枢内环境稳态至关重要。肠黏液屏障可稀释并清除肠道病原体，上皮屏障可阻止毒素及外源有害物质等的跨膜扩散。血脑屏障可控制循环系统和脑之间的物质进出及分子、营养物质交换，保障了CNS内环境的稳定。研究表明，高糖状态发生的肠道菌群失调导致肠黏液-上皮屏障通透性升高，使部分微生物穿过屏障进入血液，引发机体慢性低度炎症的发生[55-56]。肠道代谢产物SCFAs具有增加肠黏液层分泌、营养肠上皮细胞、维持紧密连接完整性等增强肠机械屏障作用[57-58]。研究发现，T2DM患者肠道菌群失调，尤其是乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌丰度的降低，可引起SCFAs含量下降、LPS水平升高，导致肠黏膜屏障的破坏及机体炎症反应的发生，进而增加BBB通透性促进DCI的发展[59]。

6 小 结

近年来，医学界十分重视对DCI的治疗。越来越多研究认为，基于DCI患者存在明显的炎症反应，可分别通过改善肠道菌群结构、维护肠-脑神经回路、维持HPA轴稳态、降低神经免疫反应以及保护肠-脑屏障5个方面达到降低炎症防治DCI，给予DCI机制研究及药物研发一定的理论支持，为糖尿病防治工作提供一个全新的思路。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。