基于咳嗽敏感性增高探讨风咳“风邪伏肺”的物质基础及中医治疗

栾哲宇，杨 晓，师艺航，李 杨，陈 杨，李小娟

(1. 天津中医药大学研究生院，天津 301617；2. 天津中医药大学第二附属医院，天津 300150)

咳嗽是一种呼吸道常见症状，也是呼吸系统重要的防御反射，具有清除呼吸道异物和分泌物的保护性作用。咳嗽反射的敏感性(简称咳嗽敏感性)是指机体在接受物理、化学或温度等刺激时，所表现出来的咳嗽的冲动程度以及咳嗽难易程度，反映了机体对外界刺激或伤害因素的反应程度。慢性咳嗽患者常因无害或轻微的刺激而表现出反应异常增高的咳嗽，这种频繁而剧烈的咳嗽症状长期存在的基础，可能与患者咳嗽敏感性增高密切相关[1]。由于咳嗽高敏感性在咳嗽患者中广泛存在，近年来提出一个新的诊断名词“慢性咳嗽高敏综合征”(CHS)，Birring[2-3]首先把咳嗽高敏感性引入CHS概念中，作为CHS的主要病理生理机制；2015年中国也将其写入指南意见且被临床采纳[4]。

中医对咳嗽的病因病机、治则用药有着较为深刻的认识，早在《内经》便将咳嗽作为单独疾病进行详细论述，后《景岳全书》首次把咳嗽分为外感与内伤两大类，并提出辛温发散、甘平养阴为主的两大治则，至今已沿用数百年。咳嗽敏感性增高所表现出的症状，如无痰、少痰的干咳，咽喉发痒，刺激性、挛急性的咳嗽，常因由油烟、异味、冷风、讲话等诱发，症状突发突止、变化迅疾，均反映了“风善行数变”“风性挛急”“无风不作痒”等风邪致病的特点，故中医常将其划属于“风咳”范畴[5-6]。因此咳嗽敏感性增高的发生机制可能与风咳的病因病机之间存在一定的相关性，从咳嗽敏感性增高角度探讨风咳“风邪伏肺”可能存在的物质基础，将有利于为中医药治疗风咳的机制研究提供导向。

1 风咳“风邪伏肺”

风咳，顾名思义，因风致咳，多因气候异常、风邪伤肺而出现咳嗽，最早在《礼记》中就有所记述：“季夏行春令,则谷实鲜落,国多风咳。”隋唐时期巢元方《诸病源候论》中言“又有十种咳,一日风咳,欲语因咳,言不得竟是也”，将风咳列于十咳之首。唐代孙思邈《备急千金要方》中曾提出“欲语因咳，言不得竟，谓之风咳”，反映出风咳发作迅速，难以自制的特点。清代沈金鳌《沈氏尊生书》言“风邪袭人,不论何处感受,必内归于肺”，认为风邪易侵袭于肺，常为风邪留伏之所。现代医家干祖望提出“喉源性咳嗽”，描述其症状为喉头作痒，阵发性咳嗽，难以控制，不痒不咳，痒息咳止，与风咳之症状颇为相似。当代教科书中虽未对风咳有所论述，但由于临床此类患者众多，医家多已约定俗成，多从风而治。晁恩祥[7]认为风咳历来有之，其不同于风寒、风热、风燥等，具有风证独特的表现，当尊重临床,从风论治，赋予风咳独立的地位。此后，中华中医药学会《中医内科常见病诊疗指南中医病证部分·咳嗽》[8]、《咳嗽中医诊疗专家共识意见(2011版)》[9]均新增加了“风盛挛急证”,当为风咳。

关于风咳之病因病机，晁恩祥教授认为风咳所表现出的急迫性、挛急性咳嗽是由“风邪伏肺”所引发，主张“有是证用是药”，认为风咳的发病机制为风邪犯肺、肺气失宣、气道挛急，此外晁恩祥在临床中观察到风咳的寒热之象较为平和，故在临床的潜方用药常无明显的寒热偏性[10]。朱佳教授认为风咳之病因主要为风邪，包括外风、内风及一些致敏因素，风咳患者素体肺虚，常为外风所扰，呈现“肺虚邪恋”的状态，风邪伏留于肺内，化为“内风”，如遇冷空气、异味或饮食等刺激，易触动内风，致咳嗽反复迁延不愈[11]。郑进教授与其观点不谋而合，认为风咳以五脏气血亏虚为本，风邪犯肺为标，而风邪又可分为内风与外风，“内风”多责之于“风邪伏肺”，其又可随“外风”引触而共同致病[12]。宋康教授认为患者因个人体质因素差异或基础疾病致肺气不足，受风后无法鼓邪外出，风邪伏肺，导致气道挛急，气道敏感性增高，成为“宿风”，终致咳嗽反复发作，缠绵不愈[13],可见“风邪伏肺”当为风咳的关键病因病机。

2 咳嗽敏感性增高的发生机制

目前多数学者认为咳嗽敏感性增高及其相关通路改变可能为咳嗽发生的主要病理机制。而气道炎症、瞬时受体电位(transient receptor potential, TRP)通路激活、氧化应激、咳嗽中枢的易化及P2X3受体激活等被认为参与了咳嗽高敏感性的发生发展过程[14]。

2.1气道炎症 气道炎症常引起气道上皮损伤，破坏上皮表面的磷脂与正常纤毛运动，大量暴露咳嗽感受器，使之易受物理、化学等刺激的激发；另一方面，炎症介质也能直接或间接刺激咳嗽感受器，导致咳嗽敏感性增高，引起咳嗽[15]。气道炎症根据其病因，通常分为变应性炎症、神经源性炎症和感染性炎症三类。

2.1.1神经源性炎症 神经源性炎症是指由轴索反射释放神经肽所引起的炎症[16]。气道上皮损伤常暴露出过多的感觉神经元末梢，大量有害的环境和内部刺激会强烈激活Ca2+的流入，从而刺激感觉神经元释放多种神经肽如P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、神经激肽A(NKA)等，这些神经肽能够作用于气道平滑肌、黏液腺等，引起气道收缩、血管舒张、黏液过度分泌、白细胞及血浆蛋白外渗等，并可激活炎症细胞、释放炎症介质，诱发炎症反应，最终导致咳嗽敏感性增高[17]。气道神经源性炎症的持续存在是咳嗽迁延反复的重要原因之一[18]。

2.1.2变应性炎症 变应原能够通过抗原呈递细胞激活Th2细胞，进而激活B细胞产生特异性抗体IgE。IgE可与肥大细胞表面的IgE受体特异性结合，促进炎性细胞释放炎性因子，导致气道炎症，同时IgE与受体结合后还能够引起气道结构损伤，暴露咳嗽感受器，引起咳嗽敏感性增高，影响患者肺功能[19]。

2.1.3感染性炎症 病毒等感染常可引发气道的广泛炎症，因宿主免疫系统激活而释放大量的细胞因子及炎症介质，常见的有IL-1、IL-6、TNF-α、GRO-α、IL-8、IL-11、GM-CSF等[20]。炎症反应可以使气道上皮细胞发生重塑，并可诱导杯状细胞化生及黏液基因表达使黏膜过度分泌，逆流的分泌物可对咽喉部产生刺激，致咳嗽敏感性增高，诱发咳嗽[21]。

2.2TRP通路激活 TRP通道由6个跨膜多肽亚单位组成，该类型的通道蛋白广泛表达于绝大部分细胞，能够感受细胞内外的机械刺激、化学刺激以及温度和渗透压的改变[22]。目前已有较多研究证实咳嗽敏感性增高与TRP通道的TRPV1和TRPA1关系较为密切。相关研究显示，健康人的支气管上皮TRPV1表达量明显低于慢性咳嗽患者，并且经由辣椒素激发的咳嗽敏感性越高，TRPV1表达量也越高[23]。Andre等[24]研究发现吸入TRPA1激动剂肉桂醛、异硫氰酸烯丙酯能够使豚鼠咳嗽敏感性增高诱发咳嗽，而且豚鼠的咳嗽效应能够被TRPA1选择性拮抗剂HC-030031有效抑制，提示TRP通道的激活可能在咳嗽敏感性增高中发挥关键效应。

2.3氧化应激 氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，是自由基在体内产生的一种负面作用，被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。有害因素刺激可引起体内氧化还原产物活性氧(ROS)等产生过多或代谢障碍，致氧化与抗氧化失衡，引起蛋白质变性、脂质过氧化甚至基因突变，损伤线粒体、溶酶体等细胞器，形成细胞的氧化损伤[25]。现有数据表明，机体发生氧化应激导致体内ROS过多，可显著增加与咳嗽有关的气道C纤维的活性，导致迁延反复的咳嗽[26]。Ji等[27]运用PM2.5成功诱导出咳嗽敏感性增高的豚鼠模型，造模过程中伴随着ROS、MDA含量升高，而T-AOC 、GSH-Px含量降低，提示咳嗽敏感性增高过程伴随着氧化-抗氧化失衡。

2.4P2X3受体激活 P2X3受体是渗透钠、钾和钙的膜离子通道[28]，其作为连接ATP与慢性致敏的主要底物，介导着迷走神经C纤维和Aδ纤维活化，是诱发咳嗽和致敏的核心，目前相关研究表明慢性咳嗽、瘙痒、神经性疼痛等均与P2X3受体激活密切相关[29]。有研究发现P2X3拮抗剂AF-219能够通过阻断ATP激活P2X3受体产生的钙离子内流，从而有效降低咳嗽频率[30]。

综上所言，在咳嗽敏感性增高中发挥关键效应的相关因子与通路，如神经源性炎症相关神经肽、特异性抗体IgE、相关炎症细胞因子，以及TRP通道、P2X3受体激活，氧化应激中过多的ROS等可能为风咳“风邪伏肺”主要的物质基础。

3 中医药治疗风咳的疗效与机制研究

经过长期的临床经验总结，中医药在治疗风咳方面确具有较好的临床疗效。张书明[31]临床将咳嗽变异性哮喘患者随机分为2组，对照组口服博利康尼片与氨茶碱治疗，治疗组采用风咳汤治疗，每10 d为1个疗程，结果发现治疗组有效率为97%，显著高于对照组的75%。葛阳涛[32]将临床诊断为咳嗽变异性哮喘风咳证患者随机分为2组，治疗组予苏黄止咳胶囊，对照组予舒利迭吸入治疗，结果发现2组咳嗽评分均较治疗前显著下降，有效率2组无明显差异。邹丹[33]研究发现双参镇咳汤能够显著改善风咳患者的咳嗽、咽痒、气急、咳痰等症状，且其疗效相较美敏伪麻溶液组要更为明显。孙丽丽[34]将咳嗽风邪伏肺证的患者随机分为宣肺止嗽汤组与阿斯美组各35例，分别从治疗前后的咳嗽频度、咳嗽强度、咳痰、咽痒、遇冷热空气诱发、遇异味诱发、外感加重等方面进行评价，发现2组患者的症状与证候均改善，且在药物起效时间及症状缓解方面，宣肺止嗽汤组要更优于阿斯美组。

在疗效得到肯定的基础上，关于中医药治疗风咳的机制研究也逐步展开。张晓雅[35]将咳嗽风邪犯肺证患者随机分为治疗组与对照组各60例，治疗组予过敏煎合止嗽散临证加减，对照组予苏黄止咳胶囊治疗，结果显示2组均具有较好的疗效，且治疗组疗效优于对照组，研究还发现过敏煎合止嗽散可改善PM2.5引起的大鼠肺组织病理损害，降低IL-8、IL-17，升高IL-10含量，提示调节炎症细胞因子水平可能为过敏煎合止嗽散治疗风咳的作用机制之一。王谦[36]在临床研究中发现，祛风宣肺方对于咳嗽变异性哮喘“风邪伏肺”证候、患者咳嗽自主感觉、咳嗽昼夜程度都有明显改善，且疗效显著优于安慰剂组，并通过体外实验证明了祛风宣肺方能够通过调控感觉神经元及气道上皮细胞RAS-RAF-MAPK通路相关蛋白表达来改善气道神经源性炎症。与之相似，姜振君[37]研究发现，感染后咳嗽患者血清P物质水平较正常人明显升高，而祛风宣肺汤治疗后可以显著降低患者血清P物质水平，在短期内恢复到接近正常人水平；王颖等[38]研究发现祛风宣肺方能够下调咳嗽高敏感豚鼠组肺组织TRPV1、SP、CGRP基因表达，提示TRPV1通道激活与神经源性炎症相关神经肽可能为“风邪伏肺”的物质基础。李颖等[39]运用风咳方治疗风咳犯肺型咳嗽变异性哮喘，研究发现其疗效与舒利迭相当，且能明显降低患者血嗜酸性粒细胞、IgE含量，提示其机制可能与减轻IgE介导的变应性炎症有关。综上研究提示，中医药确能够从多靶点调节“风邪伏肺”的物质基础，达到缓解咳嗽的效用。

4 小 结

对于CHS，西医现主要予神经调节因子类及镇咳类药物治疗，旨在降低咳嗽高敏感性，临床药物选择十分有限[40]。相较西医治疗，中医药具有标本兼治、整体观念的优势，对于疾病的发生机制，中医药具有多靶点干预的特点。探讨风咳“风邪伏肺”的物质基础，有利于为中医药治疗风咳的机制研究提供导向作用，为“祛风止咳”赋予理论内涵，丰富临床对于高敏感性咳嗽的治疗手段。然而现阶段国内开展的中医药治疗风咳的机制研究仍尚少，为数不多的报道多集中于中药对相关神经肽或炎症细胞因子的调节研究，且实验设计常较为单一，仍有大量的研究工作有待完成。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。