维生素C辅助治疗脓毒症研究进展

贺丽玲，闫新明

(山西医科大学附属山西白求恩医院，同济山西医院急诊科，太原 030000)

脓毒症是指感染引起宿主反应失调，导致危及生命的多器官功能障碍，是全球感染致死亡的主要原因。体内促炎因子调控失衡引发细胞因子风暴，导致血管内皮细胞通透性改变，凝血功能障碍，活性氧(reactive oxygen species，ROS)增加，血流动力学不稳等，常危及生命，早期识别和及时干预炎症反应是阻止脓毒症进展的核心。维生素C(vitamin C)是一种水溶性维生素，对人体至关重要，是内源性儿茶酚胺、神经递质、胶原、皮质醇合成的辅助底物，可充当抗氧化剂，降低活性氧含量，从而改善微循环，减少内皮细胞损伤[1]。MARIK等[2]研究发现，维生素C可限制线粒体氧化损伤，抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)生成。研究显示，约40%脓毒性休克患者血浆中严重缺乏维生素C(<11.3 mmol·L-1)，血浆维生素C浓度与脓毒症预后密切相关[3]。因此，外源性补充维生素C可减弱脓毒症炎症反应，提高患者生存率。

1 维生素C与脓毒症

1.1维生素C 维生素C又称L-抗坏血酸，是人体不可缺少的水溶性维生素。因灵长类动物、豚鼠、鱼类体内缺乏合成维生素C所需的古洛糖酸内酯氧化酶(gulonolactone oxidase，GULO)，因此必须依赖外源性补充维生素C[4]。MARIK等[2]报道，脓毒症状态下机体摄入量及吸收减少，新陈代谢增加，导致血浆维生素C含量下降，约90%患者血浆维生素C浓度低于23 mmol·L-1，维生素C严重缺乏会导致多器官功能障碍，外源性补充维生素C可有效降低病死率。

一项随机对照试验的证据显示，给予脓毒症患者大剂量维生素C能够减轻内皮细胞和其他细胞氧化损伤，从而改善组织灌注和氧合，并减轻随之而来的器官功能障碍[5]。维生素C广泛用于临床实践，可保护细胞成分免受活性氧和自由基介导的氧化应激反应，同时参与胶原分泌、多巴胺及其他分子生物合成[1]。此外，FARJANA等[6]报道，维生素C通过增强抗炎活性、稳定溶酶体活性、杀死病原微生物、抑制病毒复制来调节免疫系统，可用于新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的临床治疗，同时维生素C也可显著降低2型糖尿病发生风险，减少肺组织损伤；补充足量维生素C可清除肌酐在体内的蓄积，改善肾功能[7]；维生素C也可调节表观调控，调节胚胎干细胞功能，降低癌症发生概率[8]。

1.2脓毒症 根据脓毒症和脓毒症休克的第三个国际共识定义(Sepsis3.0)，脓毒症是一种感染状态下宿主反应失调引起的危及生命的临床征候群[9]，其发病率、病死率居高不下。美国对2003—2007年脓毒症合并器官功能障碍综合征流行病学分析发现，该病发病率达3‰，死亡率达28.6%[10]，存活的患者需要多种生命支持治疗，如抗菌药物、液体复苏治疗、升压药物、预防应激性溃疡以及吸氧甚至机械通气等。

脓毒症患者在炎症因子刺激下，体内活性氧、补体激活物及自由基大量释放，内皮细胞稳定性被破坏，同时脂多糖、TNF-α及白细胞介素-1(IL-1)被诱导过度表达，启动外在凝血途径，形成微循环血栓[11]。因炎症风暴及病原微生物介导细胞代谢改变，机体对血管活性物质的敏感性降低，最终发展为多脏器衰竭[12]。

2 维生素C作用机制

维生素C主要通过减弱氧化应激损伤、改善机体微循环以及保护细胞屏障等影响脓毒症病理过程。

2.1减轻氧化应激反应 维生素C可通过减少超氧根离子(O2-)减弱氧化应激，保护内皮细胞屏障功能，减弱水肿及器官功能障碍[13]。具体影响途径如下：氮氧化物(nitrogen oxides，NOX)诱导内皮细胞产生活性氧[14]，人体微血管病变时，NOX胞质成分p47phox、p67phox磷酸化使得大量氧气转变为活性氧，促进炎性细胞激活，引起胶原蛋白沉积[15]；维生素C阻止NOX激活[16]、抑制人体p47phox基因过度表达[15]，从而减弱氧化应激；活性氧又可使一氧化氮合成酶(iNOS)生成增多[17]，产生过量一氧化氮(NO)，过量NO产生过氧硝酸盐，过氧硝酸盐影响线粒体能量代谢，使内皮功能紊乱。有实验证实，血浆维生素C>10 mmol·L-1对O2-清除作用更强[18]。

2.2改善微循环 维生素C通过抑制细胞黏附分子生成改善微循环，维持血流动力学稳定。氧化应激可刺激内皮细胞表达组织因子和细胞黏附分子[19]，促进白细胞及血小板黏附于血管内皮细胞表面，激活凝血途径形成微循环栓塞。细胞实验证实，维生素C可抑制内皮细胞黏附分子表达[20]，从而减轻脓毒症对微循环的影响。

2.3维持细胞稳态 维生素C可通过减轻氧化应激对内皮细胞损伤，调节核细胞对应激和缺氧反应，多效性协调免疫系统及循环细胞因子稳态[21]。低浓度(0.15 mg·mL-1)维生素C能够抑制体外金黄色葡萄球菌增殖，抑制幽门螺杆菌生长[22]，同时对形成生物膜的大肠埃希菌具有强大抗菌作用[23]。

3 维生素C对脓毒症动物模型的影响

既往动物实验模型证实，给予维生素C治疗脓毒症动物模型，结果从多个方面证实其有益。

动物实验中，维生素C通过诱导生成血红素氧化酶-1(heme oxygenase 1，HO-1)，减缓肾脏、肝脏以及肺部损伤，同时减少脏器损伤相关血液生化指标，如丙氨酸氨基转移酶(ALT)、乳酸脱氢酶(LDH)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)以及乳酸，及时使用维生素C可有效改善脓毒症患者的预后[2]。

小鼠脓毒症模型中[24]，静脉给予维生素C可以通过抑制过氧化物生成保护微循环血管内皮细胞细胞膜正常的渗透性，减轻细胞水肿，保护蛋白质不被异常磷酸化修饰。

动物实验脓毒症模型中，维生素C可改善多器官功能障碍综合征，减轻缺血-再灌注肺损伤，降低血液丙二醛含量[2]，减轻骨骼肌细胞水肿并减少炎症细胞浸润[25]，维生素C还可以改善动物血压，增加其对血管活性药物敏感性[1，11]，同时还可以减缓微循环血小板粘附，减轻血液淤滞[12]。

在其他一些缺血-再灌注氧化应激动物实验中，如一项大鼠心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation，CPR)实验中，CPR术前或者术后给予维生素C可以明显减轻心肌细胞脂质过氧化损伤、抑制线粒体肿胀以及细胞凋亡，最终提高CPR成功率[10]。大剂量维生素C可通过降低脂质过氧化和炎症因子表达减轻小鼠肾毒性[26]，另一项实验显示，对肥胖小鼠补充维生素C，可预防肝内脂肪蓄积，改善肝脂肪变性，减少肝细胞线粒体损伤[27]。给予严重烧伤患者大剂量维生素C可降低血清丙二醛(MDA)含量[3]，抑制氧化应激反应。在GULO基因敲除小鼠，维生素C可通过增加干扰素产生，表现出抗病毒免疫应答及降低肺部病毒效价[4]。

4 维生素C对脓毒症患者的影响

脓毒性休克患者体内，通过差异沉降和离心分离分离出单核细胞、粒细胞，二硝基苯肼方法测量维生素C含量，将细胞内维生素C水平与血浆浓度比较，显示维生素C在单核细胞中的浓度是血浆中的80倍，粒细胞中维生素C浓度是血浆中的25倍。同时发现维生素C在单核细胞和粒细胞中发挥作用最强[28]。临床对照试验中，分别予以脓毒性休克组及健康对照组静脉输注维生素C 1 g后，与健康受试者相比，脓毒性休克患者体内维生素C浓度迅速降低[29]，提示脓毒性休克患者对维生素C消耗可能增加，聚集在单核细胞和粒细胞中发挥作用[30]。

一项美国新泽西州医疗中心的随机双盲试验中[31]，将137例脓毒症患者随机分为治疗组及对照组，治疗组给予维生素C、氢化可的松、硫胺素(thiamine，HAT)，对照组给予氢化可的松与HAT组合，比较两组休克缓解时间、脓毒症相关序贯器官衰竭[sequential(sepsis-related)organ failure assessment，SOFA]评分、降钙素清除率(procalcitonin clearance，PCT-c)、住院时间(hospital length of stay，LOS)评价维生素C治疗效果。结果治疗组较对照组SOFA评分下降明显，差异有统计学意义(P<0.01)，休克缓解时间、PCT-c、LOS时间缩短，而SOFA、PCT-c与脓毒症器官衰竭和死亡率密切相关，说明补充维生素C可降低患者死亡率。

一项危重症患者临床试验结果显示，使用维生素C可减少肺部发病率和器官衰竭[32]，缩短重症监护病房(ICU)机械通气时间和住院时间[2]，降低一些氧化应激标记物[3]。提高血管活性药物敏感性，减少液体复苏需要量，改善组织气体交换，增加尿量，减轻血管渗漏[5]。维生素C可改善凝血功能、降低出血倾向[33]，此外该药联合小剂量三氧化二砷治疗难治性多发骨髓瘤也取得满意疗效[34]。

维生素C对其他缺血-再灌注与氧化应激过程，如烧伤、心脏手术等同样有显著影响。实验性动物模型显示，脓毒症可导致大量活性氧产生，广泛内皮、细胞和线粒体损伤，进一步导致进行性器官衰竭。脓毒症病情发展与维生素C急性缺乏有关[2-3]。在重度烧伤患者的临床观察中，静脉给予维生素C可减少液体需要量，减轻水肿，缩短机械通气时间[18]。

以上动物实验及其临床观察中，可见维生素C对脓毒症病理过程有积极影响。但未明确区分出口服与静脉补充二者治疗效果，对剂量、给药时间与效果也没有确切关系。研究表明，静脉给予较大剂量(800 mg·d-1)的维生素C，患者无明显不适。但给药时间延长(>8 d)会明显增加草酸钙肾结石发病率，5 d内静脉同剂量给药未有过此类并发症的报道[18]。

5 总结

笔者在本文总结了维生素C对脓毒症的影响。维生素C能够通过多种途径预防活性氧诱发的微循环血流障碍，改善血管内皮细胞对缩血管物质的反应性以及减轻器官损伤。维生素C作为脓毒症的辅助治疗仍有诸多问题需要解决，治疗效果仍需大量循证医学的支持，给药方式是口服还是静脉补充，给药时机和剂量仍停留在经验性用药方面，对影响脓毒症病理过程认识不够全面，在未来的研究中，这些问题的逐渐解决，将为临床治疗脓毒症提供有意义的指导。