基于FAERS的胰高血糖素样肽-1受体激动剂不良事件信号挖掘*

刘艳鑫，邹剑，董长江，舒亚民，何绪成，吴攀，陈力

(1.四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心，成都 610041；2.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 610041；3.四川省彭州市人民医院药学部，彭州 611930；4.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030；5.四川省彭州市第二人民医院药剂科，彭州 611934；6.四川省邛崃市妇幼保健计划生育服务中心，邛崃 611530)

目前全球有糖尿病患者约4.63亿例，其中中国糖尿病患者总数约1.16亿例，排名世界第一[1]。2013年一项包含近20万成人的调研显示，中国糖尿病总患病率约10.9%[2]。近年来，虽然糖尿病治疗取得一定进展，但通常仍无法实现最佳血糖控制。许多抗糖尿病药物可导致低血糖和体质量增加，这可能影响治疗实施和药物长期应用[3]。而胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs)因可同时降低2型糖尿病患者血糖和体质量，且不易发生低血糖，得到越来越广泛的应用[4]。

GLP-1RAs属于肠促胰素类药物，可通过增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌、减慢胃排空、降低餐后胰高血糖素、减少食物摄入量等机制来控制血糖[5]。临床常见GLP-1RAs包括艾塞那肽、度拉糖肽、利拉鲁肽和利司那肽，尽管它们具有相同作用机制，但有效性与安全性等具有一定差异[4，6-7]。

美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system，FAERS)是一个用于收集自发呈报的药物不良事件(adverse drug event，ADE)信息的数据库，因其数据量大、数据信息多样且对公众免费开放，常被用于ADE信号挖掘研究[8]。

笔者在本研究通过分析FAERS数据库有关GLP-1RAs的ADE信息，挖掘其潜在ADE，以期为优化患者治疗方案、预防和应对药物ADE提供参考。

1 资料与方法

1.1数据来源

1.1.1目标ADE源数据收集 收集FAERS2017年第一季度至2020年第四季度共16个季度ADE数据，包括患者人口学和行政信息、药物/生物信息、ADE、患者结局、报告来源、药物治疗开始和结束日期等，导入 MySQL数据库软件。删除FAERS数据库2017年第一季度至2020年第四季度数据中的重复报告，共获得首要怀疑药物为艾塞那肽的ADE66 319例，首要怀疑药物为度拉糖肽的ADE69 161例，首要怀疑药物为利拉鲁肽的ADE20 620 例，首要怀疑药物为利司那肽的ADE2972 例。通过MySQL在“drugname”字段进行模糊匹配，以“BYDUREON”“BYETTA”“EXENATIDE”匹配艾塞那肽，以“DULAGLUTIDE”“TRULICITY”匹配度拉糖肽，以“LIRAGLUTIDE”“SAXENDA”“VICTOZA”“XULTOPHY”匹配利拉鲁肽，以“LIXISENATIDE”“ADLYXIN”“SOLIQUA”“LYXUMIA”匹配利司那肽，从中筛选出以各个药物为首要怀疑药物的报告。

1.1.2药品ADE编码系统 FAERS 数据库中ADE均采用由人用药物注册技术要求国际协调理事会(International Council for Harmonization，ICH)编制的《ICH国际医学用语词典》(Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA)中首选语(preferred terms，PT)进行编码[9]。

1.2信号挖掘方法 本研究选用报告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和综合标准法(medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA)进行ADE数据挖掘，该方法基于比例失衡法四格表(表1)，利用相应的公式计算ROR值和比例报告比值(proportional reporting ratio，PRR)[10-12]，再通过设定的阈值筛选有信号的PT(表2)。所有统计分析均使用Microsoft Excel 2019版完成。

表1 比例失衡法四格表

表2 ROR法与MHRA法公式及阈值

1.3统计学方法 采用MedDRA23.1版软件对筛选的数据进行标准化，合并中文含义相同的PT，记录PT总报告数，即四格表中a值；再通过对应“所有药物产生的所有ADE”统计并计算出四格表中相应b、 c、 d值；通过相应公式计算ROR 值、PRR值和95%CI下限。ROR法中报告数a≥3，且ROR95%CI下限>1，则为1个信号；MHRA法中报告数a≥3，且PRR>2，卡方>4，则为 1个信号，筛选出有信号的PT。

2 结果

2.1ADE报告基本情况 删除重复报告，共获得首要怀疑药物为艾塞那肽的ADE66 319例，报告15 675例；首要怀疑药物为度拉糖肽的ADE 69 161例，报告29 889例；首要怀疑药物为利拉鲁肽的ADE20 620例，报告8025例；首要怀疑药物为利司那肽的ADE 2972例，报告1324例。上报国家、患者性别等基本信息见表3。

表3 4种GLP-1RAs相关ADE报告基本信息

2.2ADE信号累及的系统器官 将4种GLP-1RAs二次筛选后的ADE信号进行统计，共计信号487个。结果显示，GLP-1RAs的ADE信号累及26个SOC(MedDRA将SOC分为27个)，本研究仅未累及“免疫系统疾病”这一SOC。艾塞那肽主要集中于全身性疾病及给药部位各种反应(累计ADE17 757例)，产品问题(10 073例)，各类损伤、中毒及操作并发症(9581例)；度拉糖肽主要集中于胃肠系统疾病(12 302例)、全身性疾病及给药部位各种反应(11 232例)；利拉鲁肽主要集中于胃肠系统疾病(4380例)；利司那肽主要集中于各类检查(382例)、各类损伤、中毒及操作并发症(223例)、全身性疾病及给药部位各种反应(201例)(表4)。

表4 GLP-1RAs累及系统信号数与ADE数

2.3GLP-1RAs ADE信号差别 GLP-1RAs的ADE主要包括给药部位反应，各类损伤及其并发症，低血糖、体质量降低等检查指标异常，代谢与营养疾病，胃肠系统疾病。在给药部位反应方面，艾塞那肽整体呈现出的给药部位反应较大，其中注射部位外渗(ROR 197.98，累计ADE1787例)、注射部位肿块(ROR 69.13，n=2487例)、注射部位出血(ROR 58.27，n=3094例)与艾塞那肽关联性较强；在各类检查方面，利司那肽与血糖降低关联最强，而度拉糖肽与体质量降低关联最强；在胃肠系统疾病方面，利拉鲁肽呈现出的胃肠道反应更大，其中与呕吐、打嗝、上腹痛、腹部不适关联性较强，度拉糖肽与恶心、食欲减退关联性强于利拉鲁肽，但差异无统计学意义，而艾塞那肽与利司那肽均未检测到上述胃肠道反应信号。

由于4种GLP-1RAs均为注射液，且药物需低温贮存，冷链及制作工艺成本均较高，患者自行操作及保存条件也较高，导致给药部位反应、产品问题、各类损伤中毒及操作并发症较多，会掩盖药物本身ADE，故除去以上3个SOC得到发生次数排名前20位PT见表5。利拉鲁肽各类检查ADE累计例数较多，居第2位，故在此列出前3位PT：血糖升高(515例)、血糖降低(154例)、糖化血红蛋白升高(124例)。在胃肠道反应方面，4种GLP-1RAs ADE均有胰腺炎、胰腺癌及相关胰腺病症发生，且ADE构成比较高，值得关注(表6)。

表5 4种GLP-1RAs相关ADE信号强度前20

表6 4种GLP-1RAs相关胃肠系统ADE信号强度前10

3 讨论

3.1GLP-1RAs ADE 发生的人口学特征 本研究从FAERS中提取到艾塞那肽ADE报告15 675例、度拉糖肽ADE报告29 889例、利拉鲁肽ADE报告8025例、利司那肽ADE报告1324例。值得注意的是，本次所提取的报告中老年病例较多，<18岁病例占比<0.05%，这可能与老年人本身糖尿病发病率高有关。此外，本研究只检测到4例利拉鲁肽“妊娠期、产褥期及围产期状况”ADE信号，这可能由于该类药物说明书中明确指出，该类药物在妊娠及哺乳期妇女中使用的数据尚不充分，缺少相关经验的原因，建议妊娠及哺乳期不使用此类药物[13]。而这4例“妊娠期、产褥期及围产期状况” ADE信号显示，利拉鲁肽与胎儿生长异常具有较强关联性，因此建议育龄妇女接受GLP-1RAs治疗时采取避孕措施。综上，虽然数据库中患者人口学信息不全，导致ADE发生率在人群中的差异具有不确定性，但大样本弥补了这一不足，结果仍然值得参考。

3.2GLP-1RAs ADE累及系统特点 本研究筛选的4种GLP-1RAs ADE信号与其说明书记载的ADE基本一致，说明书提及的GLP-1RAs常见ADE累及系统如全身性疾病及给药部位反应、胃肠道系统疾病、体质量下降、低血糖、糖化血红蛋白下降等检查指标异常均在本研究中被检测到，证实了本研究方法的可靠性。

同时，4种GLP-1RAs ADE累及系统又各有差异：在感染及侵染类疾病、心脏器官疾病、肝胆系统疾病和生殖系统及乳腺疾病等4个器官/系统中仅挖掘到艾塞那肽和利拉鲁肽ADE信号，而未发现度拉糖肽及利司那肽相关信号，提示当患者存在以上系统疾病时应谨慎选用艾塞那肽和利拉鲁肽；耳及迷路类疾病系统、肾脏及泌尿系统疾病仅挖掘到艾塞那肽ADE 信号，故合并以上两种系统疾病的患者需谨慎选用艾塞那肽。

此外，在各类检查中，4种GLP-1RAs的糖化血红蛋白、血葡萄糖等指标升高产生ADE 信号较多，由于GLP-1RAs的主要适应证为降低血糖，故推测糖化血红蛋白、血糖等指标升高产生的 ADE 信号由原发疾病所致。4种GLP-1RAs均检测到血葡萄糖降低这一ADE信号，关联性由强到弱依次是：利司那肽>度拉糖肽>利拉鲁肽>艾塞那肽。提示在为糖尿病患者制定给药方案时，若需与其他降糖药联合使用，应谨慎选择利司那肽。

3.3常见ADE与GLP-1RAs关联性对比 研究显示，ROR值和PRR值越大，说明信号越强，即目标药物与目标ADE关联性越强[14]。因此，分析ADE与药物关联强度，可指导临床制定和更改治疗方案。然而，虽然MHRA法和ROR法能够比较有效地检测出ADE信号，并且两种检测方法检测结果有较高一致性，但并不能完全代表药物与ADE之间的因果关系与发生风险，而且ADE信号检测是在建立相关数学模型的基础上进行的猜测，其检测结果的精确度并不能达到百分之百，所以在临床工作中关注用药过程，询问患者感受并记录，及时发现ADE、早治疗仍然是最高效的办法[15]。

在产品问题方面，以艾塞那肽的产品问题强关联性为主，主要表现为装置渗漏、给药系统问题、装置机械性问题，虽然利拉鲁肽和利司那肽与产品问题也有不同程度关联，但与艾塞那肽相比，关联性较弱，提示艾塞那肽装置需要进一步改进或者变换剂型以满足不同患者的需求。2019年9月20日，诺和诺德公司的口服型索马鲁肽批准上市，成为糖尿病领域口服多肽疗法的重要里程碑，其他GLP-1RAs口服剂型或者其他剂型的研究前景可期。

对于胃肠系统疾病，4种GLP-1RAs中，利拉鲁肽与呕吐、打嗝、上腹痛、腹部不适的关联性较强，度拉糖肽与恶心、食欲减退的关联性强于利拉鲁肽，但差异无统计学意义，而艾塞那肽与利司那肽均未检测到上述胃肠道反应信号。研究显示[16]，GLP-1RAs胃肠道ADE会随着用药时间的延长而减少，与长效制剂相比，短效制剂恶心程度更严重，持续时间更长，提示临床在制定给药方案时，若患者通过以上方式仍不能耐受，可考虑用艾塞那肽与利司那肽替代利拉鲁肽或度拉糖肽，从而降低患者发生胃肠道反应的风险。

由于与健康人群相比，2型糖尿病患者本身即存在胰腺炎发病率增高的风险，但仍存在少数接受GLP-1RAs患者发生胰腺炎的案例报道，本研究也在4种GLP-1RAs中均监测到胰腺炎及胰腺癌的报告，尤其是利拉鲁肽胰腺炎及胰腺癌的报告数构成比最高(构成比13.55%)。目前对于GLP-1RAs导致胰腺炎尚存在争议[17]，但在获取更多证据之前，仍将胰腺炎作为与此类药物相关的一种风险，若疑似出现胰腺炎，应立即停药，并进行适当治疗；若确诊为胰腺炎，不应重新开始用药。

在给药部位反应方面，以艾塞那肽的注射部位反应强关联性为主，主要表现为注射部位外渗、出血、肿块、瘙痒、青肿，虽然其他3种GLP-1RAs与给药部位反应也有不同程度关联，但与艾塞那肽相比关联性较弱，从本研究结果可知，4种GLP-1RAs与给药部位反应关联性由强到弱依次是艾塞那肽>度拉糖肽>利司那肽>利拉鲁肽。提示临床用药时，需要格外注意艾塞那肽给药部位反应，必要时可以利拉鲁肽替代[18-19]。

3.4新的ADE信号 值得注意的是，本研究中显示出药品说明书未提及的ADE，包括艾塞那肽所致身高降低、神经紧张不安、挫折承受力降低、白内障、色盲、听觉减退；度拉糖肽所致喂养障碍；利拉鲁肽所致甲状腺癌、甲状腺肿块；利司那肽所致舌不适等，这可能是由于：①糖尿病所致病痛和治疗措施给患者带来精神和肉体上的痛苦，可能导致失明、肾衰竭、截肢、心脏病和卒中等严重并发症；②糖尿病患者中老年患者较多，由此引发的身高降低等可能与患者年龄增长相关。

3.5本研究局限性 FAERS 数据库来源冗杂，数据信息(如性别、年龄、体质量、给药剂量等)缺失较多，报告者大部分来源于美国、英国、德国、法国等欧美国家，亚洲人种ADE数据较少，且目前尚缺乏GLP-1RAsADE与种族、地域关系的报道，故本研究结果是否适用于国内尚待验证。其次，FAERS 数据库中“ADE”项的信息填写可能过于主观，如对于同一药物导致的ADE，不同报告者可能采用不同描述，即使通过术语标准化仍无法消除这一问题，导致单个PT的ROR、PRR 值计算可能存在误差。有研究指出[14]，使用比PT更高级别的术语(即HLT或SOC)进行数据挖掘，可实现对未标记信号的高检测率，故而对SOC进行ROR或PRR统计，可能出现不同结果。另外，本研究未规避ROR法和MHRA法易产生假阳性信号的缺点，虽然提高了检验阈值，但仍然可能存在假阳性信号。同时，虽然本研究中检测出的ADE信号表示GLP-1RAs与该ADE在统计学上具有相关性，但并不能代表GLP-1RAs与该ADE在生物学上有因果联系，尚需进一步临床试验探究[20]。此外，由于FAERS数据库中数据缺乏使用人群的总数，因此只能对药物与ADE之间的关联强度进行测算，而无法统计ADE发生率[21]。目前，数据挖掘技术还无法替代药物流行病学和传统统计方法在临床上的应用，因此本研究得出的结果仅供临床决策作为参考。

本研究基于 FAERS 2017年第一季度至2020年第四季度的ADE报告，利用比例失衡法中的 ROR 法和 MHRA法挖掘GLP-1RAs的ADE信号，获得的常见ADE信号及ADE累及系统与药品说明书一致，证实本研究方法可靠。4种GLP-1RAs的主要ADE具有一定差异性。研究结果表明，GLP-1RAs易出现胃肠道系统ADE，较常见ADE如恶心、呕吐等，艾塞那肽和利司那肽发生构成比和累计例数均较低，可能提示两药对于胃肠道疾病的患者相对安全。此外，合并有胰腺相关疾病的患者应谨慎选用利拉鲁肽。GLP-1RAs还会产生注射部位反应，与艾塞那肽关联性最强。艾塞那肽还会导致身高降低、神经紧张不安、挫折承受力降低、白内障、色盲、听觉减退，发生例数和关联性都较大，但在说明书中未提及，应引起临床注意。