射血分数保留的心力衰竭的药物治疗研究进展

刘春秋，熊双，刘剑刚，董国菊1a,

(1.中国中医科学院西苑医院a.心血管科，b.国家中医临床心血管病医学研究中心，北京100091；2.中国中医科学院研究生院，北京100700)

根据左心室射血分数值将心力衰竭分为射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)、射血分数中间值的心力衰竭和射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)。HFpEF为射血分数>50%的心力衰竭，其心脏特征改变为心室充盈压增高、左心房增大、左心室壁增厚，与HFrEF的机制不同，是心力衰竭的主要类型之一[1]。

根据流行病学研究，HFpEF患病人数正逐年增加，美国国家心血管数据注册登记的数据显示，2008—2016年的HFpEF患者占心力衰竭患者的56.5%(622 866/1 103 386)[2]；欧洲的相关数据显示，HFpEF患者占心力衰竭住院人群的一半以上[3]；中国心力衰竭患者注册登记研究所记录的HFpEF患者占心力衰竭住院患者的42%(2 775/6 608)[4]。HFpEF的病死率与HFrEF相似，但两者机制却不同，因此以往主要针对HFrEF的治疗不能使HFpEF患者明显获益[1]。为了提高HFpEF患者的治疗效果，急需探索有效的治疗方法。目前，常用的治疗HFpEF的药物包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)、醛固酮受体拮抗剂；此外，相关并发症治疗药物，如降糖药、降脂药也常用于HFpEF的联合治疗。研究发现，HFpEF患者更易因非心血管疾病住院或死亡，故目前HFpEF患者的治疗多以改善症状、治疗共病和心血管基础病、减少危险因素等综合治疗(包括药物治疗和非药物治疗)为主，以提高患者生活质量、降低住院率、减慢疾病进展[1]。现对HFpEF的药物治疗研究进展予以综述，以期为寻找HFpEF治疗新策略提供帮助。

1 利尿剂

截至目前，利尿剂是唯一被指南认可的用来缓解HFpEF症状的药物，其通过减少水钠潴留减轻心脏负荷，可缓解外周水肿和肺淤血导致的呼吸困难等症状[1]。Parajuli等[5]比较多种治疗心力衰竭的常用药物(包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂、袢利尿剂)单独或联用对HFpEF患者再住院率的影响，结果显示，袢利尿剂单独或联合治疗心力衰竭患者的30 d再住院风险明显低于未使用袢利尿剂心力衰竭患者。Suzuki等[6]的研究提示，长效利尿剂在降低住院率、心脏性死亡风险方面优于短效利尿剂。近年一项研究发现，长期使用袢利尿剂可能对限制HFpEF患者运动能力有潜在作用，以峰值耗氧量评估HFpEF患者的运动耐量，服用袢利尿剂HFpEF患者的峰值耗氧量明显降低，且峰值耗氧量与袢利尿剂的剂量呈线性相关，延长袢利尿剂治疗可能会降低HFpEF患者的左心室舒张期充盈、前负荷、每搏输出量和心排血量储备，导致运动耐量降低[7]。可见，HFpEF患者应用利尿剂的种类、方法、剂量和时间等仍有待研究。

2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂

肾素-血管紧张素-醛固酮系统在心血管中作为一个酶促级联系统发挥重要作用，其产物血管紧张素Ⅱ能够促进炎症、肥大和纤维化，其作用途径主要包括：①通过与血管紧张素Ⅱ受体1结合激活磷脂酶C与胞外信号调节激酶1/2通路；②通过促进转化生长因子-β1合成，引起心肌纤维化。血管紧张素Ⅱ的合成受肾素、血管紧张素原、血管紧张素转换酶等的影响[8-9]，理论上，肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂(ACEI、ARB、ARNI、醛固酮受体拮抗剂等)可抑制心肌纤维化，故有益于减缓心力衰竭进展。目前，在相关药物研究中，除ARNI外，其他药物无明显改善HFpEF患者预后的作用。

2.1ACEI、ARB、ARNI ACEI和ARB治疗HFpEF的相关结论尚不统一。一项对使用ACEI治疗老年HFpEF患者进行明尼苏达州心力衰竭生活问卷和6 min 步行试验评估的荟萃分析结果显示，老年HFpEF 患者的运动耐量和生活质量均未见明显改善[10]。另一项同时纳入HFpEF、HFrEF以及射血分数中间值的心力衰竭患者的研究发现，ACEI、ARB的治疗效果与射血分数无关[11]。坎地沙坦可改善HFpEF患者的美国纽约心脏病协会心功能分级，目前建议通过上述药物逆转HFpEF患者的左心室肥厚、改善心室舒张功能、松弛心肌等[1]。

以沙库巴曲缬沙坦为代表的ARNI不仅可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，理论上其还可通过激活利尿钠肽增加环鸟苷酸的产生，进而提高一氧化氮(nitric oxide，NO)的生物利用度，发挥抗纤维化、抗肥厚等作用，改善HFpEF患者的心肌细胞结构和功能[12]。沙库巴曲缬沙坦是第一个在大型HFpEF药物研究中获得阳性结果的药物。PARADIGN-HF研究[13]、PARAGON-HF研究[14]、PARALLAX研究[15]证实，沙库巴曲缬沙坦不仅有益于HFrEF患者，还可降低HFpEF患者的主要终点风险、首次心力衰竭住院风险和N端脑钠肽水平。基于以上研究结果，2021年美国食品药品管理局批准沙库巴曲缬沙坦用于治疗全射血分数心力衰竭患者。

2.2醛固酮受体拮抗剂 以螺内酯为代表的醛固酮受体拮抗剂通过与内源性醛固酮受体激动剂可逆竞争而拮抗盐皮质激素受体，进而抑制醛固酮与盐皮质激素受体的结合，阻碍醛固酮促进心脏肥大及纤维化的作用[16]。TOPCAT研究纳入了3 445例射血分数≥45%的心力衰竭患者，经过3.3年的随访发现，螺内酯并不能降低患者的住院率和病死率，还可能升高肌酐水平、增加高钾血症的发生率[17]。对TOPCAT研究的分析发现，地区差异可能是导致阴性结果的原因，若排除这一因素，该研究结果可能为阳性[16]。欧洲指南建议，螺内酯可用于非卧床、有症状、没有禁忌证的HFrEF患者[18]。因此，螺内酯对HFpEF患者的治疗效果仍有待确定。

2.3β受体阻滞剂 β受体阻滞剂可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，还可通过抑制去甲肾上腺素的分泌和环腺苷酸减少心肌损伤，进而降低心率、减少心肌耗氧、改善心肌缺血和心脏舒张功能[19]。一项关于β受体阻滞剂的荟萃分析发现，与比索洛尔和美托洛尔相比，卡维地洛改善HFpEF的二尖瓣口舒张早期最大流速/心房收缩期最大流速(E/A)比值、减慢心率、控制血压的效果更明显，但该荟萃分析纳入研究的质量和数量有待改进，且评判的有效指标较少，E/A比值的改善并不足以证明卡维地洛对HFpEF的有效性[20]。β受体阻滞剂对HFpEF患者的显著疗效在一些大型研究(如J-DHF[21]、SENIORS[22]及OPTIMIZ-HF[23])研究中均未得到证实，故β受体阻滞剂治疗HFpEF的效果仍有待观察。

3 他汀类药物

轻度HFpEF患者往往存在明显的心肌脂肪变性，可能由于葡萄糖较脂肪酸能量效率更高(氧气使用量更低)、心肌底物代谢改变、脂肪酸氧化转变为葡萄糖氧化生成腺苷三磷酸等，最终脂肪酸摄取和脂肪酸氧化代谢失衡，导致心肌细胞内脂质堆积，影响心脏功能，由此推测，心肌代谢可能成为HFpEF治疗的潜在靶点[24]。

他汀类药物对HFpEF有积极作用，不仅可减轻炎症、逆转内皮功能障碍、减少心外膜的脂肪堆积，还能够减少室性心律失常和心肌纤维化。Lee等[25]对接受他汀类药物治疗并随访的HFpEF患者的研究显示，他汀类药物与HFpEF患者住院率和病死率降低显著相关(P<0.001)，而他汀类药物对HFrEF和射血分数中间值的心力衰竭没有明显影响，认为可能与HFpEF和冠心病有共同的危险因素相关，故应重视冠状动脉疾病对HFpEF的影响；由于研究纳入对象大多合并其他疾病，他汀类药物能否通过改善冠心病及其他合并疾病对HFpEF起作用尚不清楚。有研究通过分析受试HFpEF患者的肌交感神经活动变化比较脂溶性他汀和亲水性他汀对HFpEF的影响，结果显示，脂溶性他汀能够降低交感神经活性，有利于HFpEF的治疗，而亲水性他汀则无该作用[26]。2019年中国的《舒张性心力衰竭诊断和治疗专家共识》建议，他汀类药物可以用于合并高胆固醇血症的HFpEF患者[27]。目前，他汀类药物有利于HFpEF治疗的作用已明确，但其作用机制尚不清楚。

4 降糖类药物

HFpEF患者常合并糖尿病，两者可互为病因，约28%的糖尿病患者存在心力衰竭，其中HFpEF占75%[28]。2016年《欧洲心脏病学会急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》将二甲双胍和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i)列为HFpEF患者的一线口服降糖药物[1]。二甲双胍通过激活AMP活化的蛋白激酶调节葡萄糖和脂质的代谢，并通过减少心外膜脂肪分泌炎症细胞因子抑制炎症反应，以改善心肌能量代谢状态、预防微血管紊乱和心肌纤维化[29-30]。一项回顾性队列研究比较服用二甲双胍(130例)和未服用二甲双胍(260例)的2型糖尿病和高血压患者6年后的心力衰竭发生情况，结果显示，服用二甲双胍组和未服用二甲双胍组分别有6例和31例出现HFpEF，提示长期服用二甲双胍可能预防2型糖尿病和高血压患者发生HFpEF[31]。

SGLT2i主要通过利尿作用排出葡萄糖和钠，从而降低心脏前负荷，这种利尿作用也可以降低体重，并在减少脂肪的过程中促进非酯化脂肪酸的释放，且该物质可在肝脏中促进酮体形成。总之，SGLT2i可通过多种途径发挥抗炎作用[32]，而新兴的病理生理机制认为HFpEF存在炎症反应[29,33]。DECLARE-TIMI58研究证明，达格列净可降低HFpEF患者的心力衰竭住院风险，但患者病死率未降低[34]。正在进行的DELIVER、DETERMINE-Preserved试验和EMPEROR-Preserved等研究将得出SGLT-2i治疗HFpEF疗效的相关结论。2021年欧洲心力衰竭指南已将SGLT2i(恩格列净与达格列净)列为治疗心力衰竭的基础用药之一[35]。

5 其他药物

5.1窦房结超极化激活的内向离子电流抑制剂 运动期间的心率加快会缩短舒张期充盈时间，对左心室充盈压升高和运动不耐受有促进作用，伊伐布雷定是一种选择性窦房结超极化激活的内向离子电流通道抑制剂，能够减慢心率，且无负性肌力作用。一项纳入61例HFpEF患者的小型研究发现，短期使用伊伐布雷定治疗可改善舒张早期二尖瓣血流速度/舒张早期二尖瓣环运动速度比值，故推测伊伐布雷定可改善左心室充盈压，进而提高HFpEF患者的运动能力[36]。较大型的相关研究(如EDIFY研究)评估了伊伐布雷定对HFpEF患者的影响，以6 min步行试验距离、舒张早期二尖瓣血流速度/舒张早期二尖瓣环运动速度及N端脑钠肽前体浓度为主要终点指标，结果显示，伊伐布雷定治疗组与安慰剂组上述3项终点指标比较差异无统计学意义[37]，目前尚无证据支持伊伐布雷定可改善HFpEF患者的预后。

5.2可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)激动剂 sGC是含有血红素的金属蛋白酶，心力衰竭发生时，NO合成减少，sGC亚铁态受到抑制，体循环和肺循环的小血管张力增加，心力衰竭加重，形成恶性循环。新型口服sGC激动剂维利西呱可不依赖NO途径而直接刺激sGC，使NO敏感的亚铁态sGC增加，通过左旋精氨酸-NO-sGC-环鸟苷酸信号通路缓解心力衰竭导致的心室重构。但维利西呱治疗HFpEF的结论并不统一，Armstrong等[38]的研究发现，不同剂量维利西呱(10 mg/d、15 mg/d)均不能改善HFpEF患者的堪萨斯城心肌病问卷评分，而SOCRATES-PRESERVED研究证实，维利西呱可改善HFpEF患者的生活质量[39]，故推测维利西呱对HFpEF有效，但具体给药剂量、用药时间、适用人群仍有待研究。

5.3磷酸二酯酶-5抑制剂 NO-环鸟苷酸-环鸟苷酸依赖的蛋白激酶参与了微血管内皮炎症触发的分子级联反应，该反应最终可导致心肌细胞僵硬和肥大，磷酸二酯酶-5将环鸟苷酸分解成无活性的5′-鸟苷一磷酸形式的同工酶，因此上调心脏磷酸二酯酶-5可损害HFpEF心肌的环鸟苷酸信号，理论上磷酸二酯酶-5抑制剂可抑制该反应，进而阻止心肌的病理改变；但是，RELAX研究结果却显示，连续治疗24周后，HFpEF患者的运动能力、生活质量、舒张功能等均无明显改善[40]。另有研究认为，心肌似乎具有对西地那非反应性的时间依赖性差异，在一些西地那非作为预防心力衰竭药物的试验中，其表现出有利于抑制心脏重构的作用[41]。以上研究提示，磷酸二酯酶-5抑制剂可能作为预防性药物阻止HFpEF的发生，为磷酸二酯酶-5抑制剂治疗HFpEF提供了新思路。

6 小 结

目前，有关HFpEF治疗的研究已经取得部分进展，新药的出现增加了改善HFpEF预后的可能性，但仍缺乏实际有效的HFpEF治疗策略，且多数针对HFpEF治疗药物的疗效有限，故HFpEF患者的预后仍不容乐观。HFpEF发病机制的探索仍是深入认识HFpEF及其治疗的根本，结合HFpEF机制才能有效治疗HFpEF，未来通过新药研发以及新药与现有药物的联合应用可能有助于改善HFpEF患者预后、提高患者生存率、延长患者生存时间。