妊娠并发症与女性远期心血管健康的研究进展

山丹，时青云

(首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院产科，北京 100026)

妊娠是女性一生中最为特殊的生理阶段，是对生理、心理、心血管系统、免疫及代谢等进行的压力测试[1]。在妊娠期，为了保证宫内胎儿发育以及受到胎盘激素的影响，孕产妇的“体内平衡”被打破，心血管压力负荷加重，容易出现各种并发症，包括子痫前期、妊娠期糖尿病、早产、宫内生长受限等。妊娠并发症是一个不容忽视的全球性健康问题，与孕产妇的心血管健康相关。流行病学调查数据显示，妊娠并发症的发生率为15%～20%，在全世界有1/6的孕妇妊娠期间伴随血糖升高，近10%的正常女性会在孕期某个阶段血压升高[2]。研究表明，妊娠并发症与女性产后远期疾病的发生风险密切相关，有此类病史的女性产后远期2型糖尿病、心血管疾病以及肿瘤的发生风险显著增加[3]。心血管疾病是全球女性的“第一大杀手”，了解中老年女性心血管疾病的演变进程从而对其进行早期干预，对降低心血管疾病发病率、病死率至关重要。妊娠并发症对女性心血管具有长期影响，根据妊娠期病史能够确定女性中需要进行心血管疾病筛查和预防的人群，从而进行早期防治。现就妊娠并发症与女性远期心血管健康的研究进展予以综述。

1 妊娠并发症对女性远期心血管健康的影响

妊娠女性的心血管变化是对容量超负荷的生理性适应，正常妊娠女性的心脏功能在分娩后6周得以完全恢复[4]，而伴妊娠并发症的孕产妇心血管功能受到不可逆损害，对产后远期心血管健康产生潜在威胁。妊娠并发症是女性远期心血管疾病的早期暴露，妊娠期则是识别女性远期心血管疾病风险的早期窗口。研究表明，患有妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、早产、宫内生长受限、产后出血的女性远期心血管疾病(包括冠心病、高血压、动脉粥样硬化、静脉血栓栓塞)发生风险更高[5-6]。因此即使妊娠并发症在妊娠期间短暂出现，也可被视为远期心血管疾病高风险的早期指标。

1.1妊娠期高血压疾病 妊娠期高血压是由炎症激活、内皮功能障碍和血管痉挛等机制共同引起，有子痫前期/妊娠期高血压等妊娠期高血压疾病的女性产后血压调节机制、血糖及血脂水平仍存在异常，抗血管生成状态、内皮功能障碍仍持续存在，这些潜在风险是女性心血管健康的极大隐患。妊娠期高血压疾病是女性产后心血管疾病风险增加的独立相关因素。Behrens等[7]研究发现，有妊娠期高血压病史的妇女在产后1～5年患慢性高血压的概率较正常妇女高4～10倍，其中妊娠期高血压妇女产后患慢性高血压的风险最高，其次是子痫前期。Zoet等[8]对45～55岁女性人群进行分析发现，曾患妊娠期高血压的女性总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和载脂蛋白水平均高于妊娠期血压正常的女性。同样，Honigberg等[9]对40～69岁的英国妇女进行前瞻性研究发现，与正常女性相比，妊娠期高血压女性动脉僵硬度指数和慢性高血压发生率更高，妊娠期高血压与心血管衰老加速和包括瓣膜性心脏病在内的各种心血管疾病均相关。

1.2妊娠期糖尿病 高血糖状态会损害心脏的自主功能[10]。与正常孕妇相比，妊娠期糖尿病女性的心脏结构与功能会发生一系列亚临床变化，如左心室收缩功能降低、心室壁与室间隔厚度增加等，在妊娠晚期出现依赖性血管功能受损、炎症介质水平升高、颈动脉内膜中层厚度(亚临床动脉粥样硬化的非侵入性标志物)增加，显示出动脉粥样硬化和远期心血管事件的发展迹象[11]。Tobias等[12]依托护士健康研究Ⅱ对89 479名14～44岁的美国妇女进行前瞻性队列研究，平均随访26年，与正常妊娠史的妇女相比，有妊娠期糖尿病病史的女性发生心血管疾病的风险增加60%，对孕前体重增加、吸烟、体育锻炼等协变量进行调整后，关联减弱。Kramer等[13]对9项研究进行荟萃分析，结果显示妊娠期糖尿病女性未来发生心血管事件的风险较正常妊娠女性高2倍，在产后10年发生的风险升高2.3倍，且此风险不受产前或产后2型糖尿病的影响。另一项研究表明，妊娠期糖尿病女性由于传统风险因素的增加，心血管疾病的发生风险升高，其中血压、总胆固醇、三酰甘油和血糖的升高最早可在产后1年出现[14]。总之，妊娠期糖尿病可早期预测远期心血管疾病的发生风险，与远期心血管疾病的发生风险呈正相关。

1.3早产 早产的发病机制复杂，除自发性早产外，感染性疾病、妊娠期糖尿病、子痫前期、胎儿生长受限等均可能导致早产的发生。Wu等[15]对21个研究进行荟萃分析发现，有早产史的女性远期心血管疾病的死亡风险增加1.78倍，冠心病的发病率增加1.49倍，脑卒中的风险增加1.65倍，而且孕周<32周的早产发病风险更高。Auger等[16]对1199 364名孕妇进行纵向队列研究发现，与足月分娩的女性相比，早产的孕妇因心血管疾病住院的风险增加1.67倍，且有26.2%患心血管疾病的女性是由于孕期心血管疾病所致的早产，其中子痫前期占绝大部分。此外，Robbins等[17]对10项早产与远期心血管疾病关系的相关研究进行综合性评价发现，有过两次及以上早产史的女性心血管疾病的发生率高于单次早产的女性，患病风险增加1.4～1.8倍，但对于妊娠超过两次却仅有一次早产史的女性远期心血管疾病的发生风险不变。这一结果表明，复发性早产与心血管疾病之间的关联更显著。虽然早产部分是由妊娠期的心血管疾病、感染、吸烟引起，但仍存在未知的病因，需要进一步研究，以了解早产与远期心血管疾病之间的深层次关联。

1.4胎儿生长受限以及小于胎龄儿 由于滋养细胞对母体螺旋动脉的侵袭力不足，导致胎盘功能不全，而胎盘功能不全引起的宫内生长受限不仅直接导致低体重儿的出生，还影响母亲的心血管血流动力学，破坏孕妇心排血量的稳定，持续增加外周血管阻力[18]。这一系列病理性变化降低了心血管适应性，与心血管功能的持续衰竭相关。Hillman等[19]研究发现，分娩过小于胎龄儿的妇女在产后6个月时，部分出现了亚临床内皮功能障碍。Dietz等[20]通过妊娠史评估女性心血管疾病的患病率和危险因素，结果表明分娩过低出生体重儿的女性患病风险增加，其中高胆固醇血症的患病率最高。同样，有相关文献报道，分娩过生长受限胎儿的女性远期心血管疾病的发生风险增加近两倍[21]，且分娩的低体重胎儿数与心血管疾病发生风险显著相关，有过两次及以上宫内生长受限分娩史的女性患病风险更高[22]。

1.5产科出血 严重的产科出血可引起低血容量性休克，需要大量输血，给产妇的心血管系统造成压力，并导致炎症、内皮功能异常、重要器官的代谢紊乱。即使输血后纠正了血容量和红细胞不足，休克过程带来的心血管损害也不可逆[23]。一项针对120万妇女的纵向研究随访29年，结果显示，产科出血的女性在妊娠后30年患心血管疾病的风险增加，发生出血的女性在产后远期因心血管疾病住院的风险增加1.06倍，其中产前出血使住院率增加1.16倍，胎盘早剥导致的出血使住院风险增加1.22倍，而产后出血与心血管事件关联较小[24]。心血管疾病的住院风险随输血状态不同而有很大差异，Cho等[25]基于150 381名女性的人群队列研究发现，需要输血的产后出血妇女远期心血管疾病的发生风险显著增加，但无须输血的产后出血与正常妊娠妇女的心血管事件发生风险无差异。同样，Ukah等[24]的研究提示，输血女性发生心血管疾病的住院风险是正常女性的1.46倍，而未输血女性的住院风险为正常女性的1.04倍，对于未输血的产科出血，无论是产前出血还是产后出血，与心血管事件之间的关联均不大。红细胞输注已被认为是静脉血栓栓塞的独立危险因素，随着输血量的增加，发病风险也升高[26]。伴随输血的危重性产科出血有助于识别未来患心血管疾病的女性，产科出血对心血管系统的长期影响还需要深入研究。

2 改善患妊娠并发症女性远期心血管健康的措施

妊娠及其伴随的并发症不再是与育龄期女性健康相关的独立事件，而是一个能够降低女性心血管疾病发病率的黄金窗口期，是妇女健康史中持续存在的相关组成部分。在妊娠期对心血管疾病易感人群进行有效干预是降低远期心血管疾病发病风险的根本保障，对处于高危妊娠环境的妇女实施筛查和健康教育可以维护并改善其长期健康。伴随妊娠并发症的女性在分娩后即使临床症状已经缓解，也仍需要对相关疾病因子进行持续监测，以免潜在的心血管风险因素继续发展。产后早期是为有心血管疾病风险的女性提供护理的最佳时机，针对妊娠并发症和风险因素的多样化，需要采取更加全面有效的干预措施。

2.1产后随访、早期筛查 对有妊娠并发症史的女性进行长期回访或定期约见是最根本有效的筛查办法[27]。美国妇产科学院建议，临床工作者应在产后前3周内对妊娠女性进行复诊，并初步评估、保持随访，以解决急性产后问题。最迟应在产后12周内，对产妇进行一次全面的产后访视[28]。对于诊断为妊娠并发症的患者，应以预防为中心，加强产后随访工作，产后早期持续监测产妇的血压和血糖。若产后出现空腹血糖和血脂异常，应进行重复测试，必要时给予患者中等强度的药物治疗，治疗后6～12个月再次进行血脂测量，及时调整剂量。产后6个月，监测血压、血脂、体质指数、空腹血糖及尿蛋白含量等风险指标，对已存在持续高血压的女性需要进一步分析心电图、血清钾水平、尿白蛋白/肌酐比值等，根据个体风险因素特异性，建议其改变生活方式和饮食习惯等[29]。在产后6～12个月仍保留妊娠时体重的女性需要接受风险咨询，改变当前生活方式，适当增加锻炼，减少钠摄入量[30]。对于妊娠期糖尿病女性，应在产后4～12周进行口服葡萄糖耐量测试，若糖代谢受损，则应每年定期筛查，糖耐量测试结果正常者，也应每3年进行一次筛查[31]。对于妊娠期高血压女性，在产后1～2周应持续监测血压，若产后6周血压仍持续升高，应进一步检查，每6～12个月进行一次高血压筛查[32]。暴露过妊娠并发症的女性也要有足够高的自我防控意识，了解自身存在的心血管风险因素，必要时能够进行初级自我筛查，如自体血压、血糖测量。

2.2及时、有效改变生活方式 在心血管疾病的易感女性中，妊娠并发症所带来的潜在风险可因不当的生活方式加速发病进程。适当地增加运动量、改变饮食习惯是被提及最多的干预措施。根据加拿大妊娠期间运动指南，在妊娠期间每周累积进行150 min的体育锻炼可以有效降低妊娠期糖尿病、先兆子痫等并发症发生率[33]。有研究报道，有先兆子痫的妇女在产后进行有氧训练可改善内皮功能和血管壁厚度，达到与健康受试者相近的心血管状态[34]。不良饮食习惯(如高钠摄入)会导致高血压、糖尿病的发生。产后仍保留孕期体重的女性在改变饮食习惯后，不仅能减轻体重，还可降低心血管疾病的发生风险[35]。

此外，母乳喂养也应引起重视，Kirkegaard等[36]依托丹麦出生人口队列对63 260名妇女进行产后7年的随访，发现母乳喂养2～6个月的女性心血管疾病发生风险降低10%～25%，且部分母乳喂养与完全母乳喂养同等重要。母乳喂养的持续时间与母亲远期心血管疾病的发生风险呈负相关，在哺乳期内，母乳喂养的时间越长，心血管疾病的发生率越低。

因此，建议有妊娠并发症史的女性根据个人体质和心血管状态，在产后保证每周进行适当强度的体育锻炼，减少高钠饮食的摄入、在条件允许的情况下坚持母乳喂养。

3 结 语

妊娠可以预见女性的远期心血管健康情况，妊娠并发症的发生可能是孕产妇心血管压力难以承受过大负荷而发出的“求救信号”。在未来的女性健康保健工作中，不仅要对妊娠期疾病的短期不良后果及时诊治，还要重视妊娠期并发症引发的远期心血管疾病风险。做好产后的长期随访和心血管疾病易感人群的筛查工作并进行有效干预，能够大幅降低女性心血管疾病的病死率。但妊娠并发症进展为心血管疾病的具体机制尚需进一步研究。