结直肠息肉发生的危险因素研究现状及分析

黄宇,于溯洋,刘雅婷,宋文娜,殷旭,刘思宇,高志寒,张昊,李红岩

【提要】 结直肠息肉是指肠腔黏膜表面向肠腔突出的一类赘生物的统称，其隆起于结直肠表面，通常在未确定病理性质前，内镜医师将其统称为息肉，性质可以是腺瘤，同样也可以是肠道黏膜增厚。经过各种物理、化学、肠道微生物及心理等影响因素刺激，大部分结直肠息肉可发展成结直肠腺瘤，进一步发展成为结直肠癌。时代与经济的高速发展及人们生活水平和方式的改变，结直肠癌的发病及死亡人数在我国日益增长，逐渐接近于发达国家水平，因此基于现有研究，对发生结直肠息肉的危险因素进行总结，明确其发病的原因，以期对结直肠息肉乃至结直肠癌的预防及治疗提供一定的理论依据及借鉴。

结直肠息肉是消化道常见疾病，其受如此关注的重要原因在于发病率及死亡率极高的结直肠癌由其进展而来。现有研究表明，大多数结直肠息肉可进一步进展为结直肠癌，而这一过程大约需要十年的时间[1-3]。不同于以往的认识，2020 年全球癌症数据调查表明，结直肠癌(colorectal cancer，CRC)发病率及死亡率现已分别居恶性肿瘤第二位及第三位[4-5]。因此若能从根本上解决问题，即对结直肠息肉做到早发现、早诊断、早治疗，这将对结直肠癌的诊治及预防提供有力的帮助。目前最新研究表明，结直肠息肉的发生及发展与年龄、性别、体重、身高、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高脂血症、他汀类及非甾体抗炎药药物服用史、家族史、饮食习惯及运动等多种因素密切相关[6-12]。因此，本文就结直肠息肉发病的相关因素的研究现状做一综述，为临床工作者提供借鉴，对相关因素施以干预及治疗处理，真正从根本上面解决结直肠息肉及结直肠癌发病率及死亡率居高不下的问题。

1 年龄、性别及BMI

1.1 结直肠息肉与年龄

年龄是结直肠息肉发病过程当中不可改变的因素。国内外有大量研究证实，年龄大于50岁的群体被一致认为是产生结直肠腺瘤性息肉的独立高危因素[13-14]；笔者考虑随着年龄的进一步增长，机体出现老化，应对外界风险的能力下降，出现癌基因的转变，即原癌基因的激活及抑癌基因的失活，另外包括免疫系统的退化，促使肠道黏膜上皮在各种刺激下发生转变，正常上皮发生异常增生，进一步向息肉转变，最后甚至转变为恶性病变。

1.2 结直肠息肉与性别

同年龄这一因素一样，性别同样是结直肠息肉发生过程当中不可改变因素。有文献报道，结直肠息肉的发病率、数量、息肉的多样性会随年龄的增大而增加，同时证实男性比女性更加典型[15-16]，表明结直肠腺瘤性息肉的发病率因性别而异，且较女性而言，男性的发病率明显偏高，这与Wernly S等人的研究结论一致[17]。这可能是男性在饮酒、吸烟、饮食等各种生活习惯方面的特点所造成的结果；但同时也有研究者认为性激素的不同造成了结直肠息肉的发生及发展在男性及女性中的差异；Stevanato等[18]及Williams等[19]研究结果进一步证实，雌激素受体-β(ER-β)的表达的差异影响结直肠息肉的发生与发展，ER-β可呈现出一种保护作用，降低结直肠息肉的发生。

1.3 结直肠息肉与BMI

目前关于身高、体重及BMI与结直肠息肉之间相关性的研究较多。大量文献报道，多项肥胖预测指标与结直肠癌的发生及发展息息相关，这其中包括如BMI、低体力活动[20]、高脂血症[21]、腹围[22]等因素。肥胖患者多存在胰岛素抵抗，可进一步促进肠道黏膜上皮异常增殖分化、增生，抑制凋亡，从而突破正常细胞的限制，进一步转变为异常细胞，促使肠道黏膜发生各种病变，息肉为其中最为常见的一种，后者在各种因素刺激之下进一步发生癌变。

2 饮食及生活习惯

2.1 吸烟与饮酒

吸烟是结直肠息肉发生过程中最为人所知并可改变的危险因素之一。烟草中含有大量致癌成分，这会对肠道黏膜造成不可逆转的损伤，损伤的黏膜上皮经过各种危险因素刺激进一步生长成为结直肠息肉[23]；但吸烟这一危险因素如何促进结直肠息肉进一步发展为结直肠癌的机制仍未阐明。Pan J等人[24]的一项基于我国的大样本研究表明：吸烟患者发生结肠息肉的概率显著高于非吸烟者，并提出吸烟往往导致小息肉及单个息肉的发生。笔者认为，无论是正在吸烟、以前吸烟、以及被动吸二手烟的患者结直肠息肉的发生风险均明显增加。

值得一提的是，吸烟与饮酒通常可共同影响疾病的发生及发展，如肺癌[25]、肝癌[26]等，同时结直肠息肉的发生及发展与吸烟及饮酒息息相关。有研究报道表明[27]，酒精也与结肠息肉发生风险增加有关。当吸烟与饮酒两种习惯同时存在时会使结肠息肉的发病率增加一倍，这可能是多种因素相互影响的结果[28-29]。造成该现象的原因可能在于二者形成某种交叉反应，造成肠道黏膜发生破损，刺激急慢性炎症发生，从而进一步引发肠道黏膜上皮的异常增生。然而就二者对于结直肠息肉发生及发展的详细机制而言，目前尚不具有统一的结论，需要更加深入的研究。

2.2 饮食习惯

不同于年龄、性别及遗传学特征等不能人为调节的因素，个人饮食习惯对于结直肠息肉的影响是可调节的。现有研究表明，高脂肪饮食和红肉的高摄入往往会促进结直肠息肉的发生及发展，而低蛋白饮食、蔬菜水果摄入增多往往会降低结直肠息肉的发生率[30-31]。考虑该因素可控，可通过宣讲，调整饮食结构，增加蔬菜、水果的摄入，促进绿色饮食、健康饮食，减少高热量、高脂肪及红肉的摄入量，以进一步减少结直肠息肉的形成。

3 代谢性疾病

代谢性疾病发病率在全球范围内有一较高的发病率，严重影响人类的心身健康，不仅会引起大血管、微血管、神经系统病变，还可以增加多种疾病的发生风险，其中就包括腺瘤性息肉[32]。目前国内外研究表明，代谢性疾病与结直肠息肉的发生及发展密切相关，此类疾病通常包括异常肥胖、糖尿病、高血压、高血脂等。关于肥胖在前文中已有初步论述，在本节段就不再用大篇幅加以赘述。而就具体机制而言，存在诸多未知，亟待进一步研究。下面就影响结直肠息肉发生及发展的常见的代谢性疾病逐一概述。

3.1 糖尿病

国内外最新研究均证实：糖尿病被证明其为影响结直肠息肉发生及发展的一个重要危险因素[32-33]。Feifei Yu 等[34]通过分析大量文献发现：糖尿病患者(尤其是2型糖尿病患者)比非糖尿病患者发生结直肠息肉的相对风险增加约50%；这与王艳丽等[35]的研究结果相一致。部分研究者认为[33-36]，2型糖尿病患者结直肠息肉发病风险增加的原因主要有：①胰岛素抵抗；②胃肠功能紊乱；③免疫监视作用减弱；④血糖长期偏高。糖尿病患者通常存在胰岛素抵抗、体内含有大量的胰岛素，而机体存在过量的胰岛素通常会刺激肠道黏膜细胞的异常增生，最终诱发肿瘤，而使用胰岛素治疗糖尿病患者会加重其高胰岛素血症状态，从而增加结直肠疾病患病率。

3.2 高脂血症

研究表明，血脂异常水平与息肉直径大小及多发性结肠息肉存在相关性，能在一定程度上反映病变程度。Huang等[37]研究报道，血清总胆固醇、血清甘油三酯升高及血清高密度脂蛋白降低的患者更容易发生结直肠息肉；与此同时，胡艳婕等[21]研究表明，息肉直径≥1 cm及息肉多发患者其血清总胆固醇与血清甘油异常的发生率高于息肉直径<1 cm组的患者及息肉单发患者(P<0.05)。目前研究表明，高脂饮食易诱发高脂血脂，进食高脂及低膳食纤维饮食在诱发高脂血症的同时还容易诱发结直肠息肉；尤其是进食大量动物脂肪，分泌的大量胆汁在肠道菌群的作用下产生大量有害物质，膳食纤维摄入不足使有害物质在肠道不断堆积从而促进正常肠道细胞增殖、诱导结直肠息肉的发生[38]。研究者在结直肠息肉组织中观察到脂类物质的代谢处于异常激活状态，认为高脂血脂通过多种途径促进结直肠息肉的发生：①高脂血症会增加氧化应激反应、导致过氧化物堆积，对染色体造成损伤，从而促进细胞病变；②高血清总胆固醇、血清甘油三酯通过促进胰岛素样生长因子合成、分泌增多从而刺激细胞异常增殖；③血脂异常可造成激素及胆汁酸的异常分泌，从而促进结直肠息肉的发生；④血清总胆固醇、血清甘油三酯不仅能抑制抗炎症因子表达，还能促进促炎症因子表达，从而导致组织细胞异常增殖[39-42]。然而血脂代谢并不是一个单一因素，其通常伴随着年龄及性别的不同，与多个因素一起影响结直肠息肉的发生及发展。

3.3 高血压病

当前国内外就高血压疾病这一因素的研究较少，且结论大相径庭。HUANG等[43]研究发现，高血压病与腺瘤性息肉呈显著相关关系。除此之外，部分研究者认为血压升高与结直肠息肉的发生无关[44]。目前关于高血压病与结直肠息肉的关系及其是否由于共同因素所致，亦或是存在其他机制尚不清楚。

4 化学性药物

非甾体抗炎药(nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs)是一种非类固醇激素类药物，具体机制主要通过抑制环氧化酶的活性，发挥解热、镇痛、消炎的作用。1980年，Pollard和Luckert[45]最早发现吲哚美辛对化学诱导的肠道息肉病有治疗作用，随后Wadde ll[46]在病例报道中提出，在家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)的治疗中，舒林酸这一药物可起到一定的作用，可使息肉缩小并减少其癌变率。大量研究表明[47-48]，NSAIDs在结直肠息肉的治疗中可发挥降低散发性息肉的平均发病率及息肉切除后复发率的正性作用，且其防治效果与使用疗程及累积剂量有一定联系。长期服用低剂量阿司匹林对复发性腺瘤有显著的预防作用，可降低20%的复发风险；此外还可降低晚期腺瘤的发病风险及结肠癌的复发风险[6, 49-50]；吴荣焕等人的Mate分析印证了该观点[51]。另外Cheung等[52]提出，对于高脂血症患者，若是能长期坚持服用他汀类药物，可降低非进展期腺瘤发展为CRC的风险。考虑具体机制可能是他汀类药物通过降低血脂，从而通过控制血脂水平，进一步降低结直肠息肉的发生率。目前国内关于化学药物对于结直肠息肉发生的影响，只仅仅停留于表面，今后仍需进一步的深入研究及探索，以进行更加精准的预防。

5 肠道菌群

肠道菌群是肠道的重要成员之一，从某种意义上面来说，肠道菌群的稳定决定了整个肠道的生态系统的平稳。Yu等[53]通过对粪便的检测，证实了肠道微生物群与结直肠息肉的发生存在明显的相关性，且研究表明某些肠道微生物如具核梭杆菌、消化链球菌、大肠杆菌等菌群参与了结直肠息肉向结直肠癌的进展。关于是否能通过构建肠道菌群生态平衡，使其从根本上解决肠道菌群失衡的问题，进而阻止结直肠息肉的发生及其向结直肠癌的进展，目前仍需大量多中心前瞻性研究进一步验证。

6 遗传学特征

肠癌家族史及既往息肉史是结直肠息肉发生的过程中不可改变的因素；国内外研究均发现，肠癌家族史是结直肠息肉的危险因素。王艳丽等[35]研究表明，影响腺瘤性息肉发生的各种危险因素中，一级亲属结直肠癌家族史是独立危险因素(OR=1.853，95%CI=1.038～3.310，P=0.037)。同时武聪[54]等研究证实了这一观点；这与陈明清等研究结果相一致[55]。与此同时，国外也有大批研究者对二者的关系进行了大量的研究，其中Fuchs CS等[56]发现，年龄小于45岁者患结直肠息肉及结直肠癌的风险高于年龄大于45岁者，同时近年来Wong等人[57]的研究印证了这一观点。这表明，尤其对于年龄较小者，遗传因素在结直肠息肉及结直肠癌的发病中起着重要作用。

7 其他

目前关于影响结直肠息肉发生及发展的因素较多，但是目前并未有统一的定论。除此之外，国内外对于结直肠息肉的相关风险因素的研究还包括非酒精性肝病[43, 58]、血清尿酸水平[59]、胃息肉[60-61]、HP感染[62]、心理因素[63]、胆道系统疾病[64]等，但研究不如前文诸多因素透彻，结论也不太统一。目前关于上述这些危险因素对结直肠息肉的影响及其机制仍不太明确，可作为未来研究结直肠息肉发病与防治的新方向。

8 总结与展望

结直肠息肉是消化系统常见疾病之一，其最为主要的问题在于其能进一步转化为病死率更高的结直肠癌，为减少结直肠癌给患者带来的危害，应做到早预防、早发现、早治疗，从根本上解决问题，真正达到“大病医人”的最高目的。结直肠息肉患者的临床表现缺乏特异性，晚期多在各种影响因素刺激之下进一步进展为结直肠癌，主要表现为排便习惯及性状改变，且临床发现时多是晚期，近期及远期预后欠佳。这与目前目前临床工作者对结直肠息肉发生及发展的影响因素认识不足密切相关。本文从个人基本情况、药物史、相关疾病及饮食习惯等多个方面全面阐述各个因素对结直肠息肉发生及发展的具体影响，为临床工作者处理结直肠息肉提供一定的理论依据，旨在从根本上对结直肠癌这一类恶性疾病进行针对性治疗，真正做到病因学一级预防，达到“大病医人”的目标。但是目前对于发生结直肠息肉的高危因素并未有统一的认识，因此，有针对性地开展多中心、前瞻性高危因素筛查显得尤为重要，这将为消化领域对于结直肠息肉及结直肠癌的诊治、预防、宣教等提供重要的指导意义。