血小板与淋巴细胞比值联合CA19-9预测胰腺癌预后

钱佳璐，汤娜

据2018年肿瘤年报数据，全球新增肿瘤病例超过1800万，新增肿瘤死亡病例超过960万，其中分别为50%、70%发生在亚洲国家[1]。肿瘤已成为全球公共卫生问题，占据大量医疗资源，导致严重的经济负担。胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，恶性程度极高，易出现远处转移，且复发率较高，患者预后极差，5年生存率不足5%[2]。我国统计数据显示，2005—2015年胰腺癌发病率和死亡率呈逐渐上升的趋势，且患者趋于年轻化[3]。胰腺癌病情隐匿，早期无特异症状，多数患者就诊时处于中晚期，虽然我国医疗水平有了明显进步，胰腺癌患者生存率有所提高，但患者整体预后较差。行根治性切除术并辅以放化疗是胰腺癌最有效的手段，但患者预后不尽相同[4-5]。因此，早期预测胰腺癌患者预后风险，并提前针对性干预，对改善患者预后可能具有重要的临床意义。CA19-9是常用的肿瘤标志物，可预测胃癌[6]、食管癌[7]、结直肠癌[8]治疗效果评估及预后风险预测。近年来研究显示，CA19-9水平可应用于胰腺癌的早期诊断及治疗效果监测[9]，但与其预后的关系研究较少。随着对肿瘤发病机制研究的深入，学者们发现炎症反应与肿瘤进展、侵袭关系密切[10]。血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio, PLR)是新型炎症标志物，与乳腺癌[11]、多发性骨髓瘤[12]、膀胱癌[13]生存期有关。本研究探讨PLR联合CA19-9在胰腺癌患者预后中的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究经我院医学伦理委员会批准，回顾性分析2015年1月至2020年1月我院诊治的328例胰腺癌患者的临床资料。其中，男196例，女132例；年龄39～72岁，平均年龄(55.38±9.26)岁。纳入标准：①患者行根治性切除术，术后组织病理证实为原发性胰腺癌；②术前未进行放化疗；③预计生存期>3个月；④术后按照专家共识进行治疗者[14]。排除标准：①合并其他系统肿瘤；②合并严重肝肾功能不良或其他危及生命的疾病；③近1个月使用免疫抑制剂、抗炎药物；④)合并血液系统疾病；⑤预后信息缺失者。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集患者术前基线资料，包括：①一般资料,年龄、性别；②肿瘤特征,肿瘤部位、最大径、TNM分期、分化程度、被膜侵犯以及淋巴结转移；③血液学指标,CA19-9、CEA、CA242、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、血常规等。

1.2.2 常见炎症标志物计算 根据血常规指标，计算PLR、NLR。其中。PLR=血小板/淋巴细胞，NLR=中性粒细胞/淋巴细胞。

1.3 随访及分组

对所有患者进行随访，每3个月随访1次，共随访1年。末次随访时间为2021年1月31日。根据随访1年时患者生存情况，分为存活组233例(71.04%)，死亡组95例(28.96%)。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 胰腺癌患者术后1年死亡的影响因素

死亡组肿瘤部位为胰头、TNM分期Ⅲ期、有被膜侵犯、有淋巴结转移、CA19-9>400 U/mL、CA242>45 U/mL、NLR>3.5、PLR>200.00的比例显著高于存活组，差异具有统计学意义(P<0.05)；两组年龄、性别、肿瘤最大径等差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 胰腺癌患者死亡危险因素的单因素分析

2.2 胰腺癌患者术后1年死亡危险因素的多因分析

以上述单因素分析差异有统计学意义的指标为自变量，胰腺癌患者预后为因变量纳入模型进行多因素Logistic回归分析，结果显示TNM分期Ⅲ期、有淋巴结转移、CA19-9>400 U/mL、PLR>200.00是胰腺癌患者术后1年死亡的独立危险因素，见表2。

表2 胰腺癌患者术后1年死亡危险因素的多因素Logistic回归分析结果

2.3 CA19-9、PLR预测效能分析

ROC曲线分析显示，CA19-9、PLR预测胰腺癌术后1年死亡的AUC分别为0.719、0.778，最佳临界值分别为458.37、236.52，二者联合预测胰腺癌术后1年死亡的AUC为0.853，高于二者单独预测(Z=3.856,P=0.000;Z=3.534,P=0.000)，见图1，表3。

表3 PLR联合CA19-9预测胰腺癌术后死亡的ROC曲线分析结果

图1 PLR联合CA19-9预测胰腺癌术后死亡的ROC曲线图

3 讨论

胰腺癌主要起源于腺管上皮，是预后较差的恶性肿瘤之一。数据显示，胰腺癌死亡率位居恶性肿瘤第4位，严重影响居民的身体健康[1]。2005～2015年，我国胰腺癌总体发病中标率平均每年升高2.78%，总体死亡中标率平均每年升高2.24%[3]。近年来，随着手术方式的改进、新型化疗药物的研发，靶向药物的应用，胰腺癌预后有望得到改善，但生存率尚不满意。关于胰腺癌生存率，不同的报道存在一定差异。有研究显示，胰腺癌1年生存率不足30%，5年生存率不足2%[15]。张灵敏等[16]基于SEER数据库对资料完整的胰腺癌患者进行分析，结果显示1、3、5年生存率分别为67.72%(95%CI:66.04%～69.40%)、26.93%(95%CI:25.33%～28.53%)、15.91%(95%CI:14.58%～17.24%)。任虎等[17]对接受R0切除的307例胰腺癌患者研究显示，1、3、5年生存率分别为72.0%、35.5%和24.0%。张爱民等[18]在32例胰腺癌的研究中，1年总生存率为43.7%，2年总生存率为31.3%。本研究对我院诊治的328例胰腺癌的分析结果显示，1年生存率为71.04%，符合上述报道范围，且与倪猛等[19](72.46%)、韩万斌等[20](68.54%)报道的结果相近。不同研究之间，胰腺癌生存率差异较大的原因：①纳入患者的病情或治疗方式不同，研究显示，局部进展期患者中位总生存期为21个月，合并远处转移者仅为5.5个月[18]；②患者基础状况不同，如年龄、合并基础疾病、肝肾功能，一定程度上能影响治疗效果；③样本量不同，小样本研究偏倚较大，结果可信度降低。因此，胰腺癌患者预后仍较差，需引起高度重视。

及时预测胰腺癌预后不良的风险，早期个体化干预，有助于辅助临床决策，是降低死亡率、延长生存率的关键。传统的预测指标，如肿瘤分期、组织分级以及远处转移情况，均在胰腺癌预后预测中发挥一定作用。一项对2008年1月至2017年12月110例胰腺癌的回顾性分析发现，TNM分期、淋巴结转移是其预后的独立危险因素[21]。但这些指标均为术后获得，无法在术前进行评估。肿瘤标志物在肿瘤的早期诊断及预后评估中发挥重要作用。CA19-9是一类糖类抗原，是胰腺癌诊断的辅助分子指标，既往研究显示，胰腺癌患者CA19-9高于健康人群，且随肿瘤分期升高而升高[22]。关于胰腺癌的预后，研究显示胰腺癌死亡组基线CA19-9高于存活组，经多因素校正后CA19-9>400 U/mL是胰腺癌死亡的危险因素[18,23]。但部分研究认为，CA19-9易存在假阳性，其在多种良性疾病中也可升高[22]。本研究多因素Logistic回归分析，CA19-9>400 U/mL可显著增加胰腺癌死亡风险，与范红星等[24]报道一致。本研究进一步行ROC曲线分析显示，CA19-9预测胰腺癌死亡的AUC仅为0.719，与韩万斌等[20]报道的相近(0.717)，提示单独CA19-9预测胰腺癌预后的效能受限。

随着研究的不断深入，肿瘤复发/进展，不仅取决于其生物学特性，如增殖能力、侵袭能力和迁移能力，且与肿瘤微环境关系密切。炎症细胞诱导的炎症反应是肿瘤微环境的重要组织部分[25]。微观角度来说，肿瘤细胞可通过分泌炎症因子，诱发持续炎症，从而诱导DNA损伤、基因突变以及免疫逃逸，促进肿瘤发生和发展；宏观角度来看，持续慢性炎症可诱发癌变，如肝炎导致的肝硬化最终可发展为肝癌[26]。PLR是新型炎症标志物，既往研究显示，LPR与乳腺癌[11]、多发性骨髓瘤[12]、膀胱癌[13]患者更短的生存期和更低的生存率有关。在肝癌中，PLR可预测该类人群微血管浸润，PLR>116.08患者发生微血管浸润是PLR≤116.08患者的4.874倍[27]。在胰腺癌中，PLR与T分期、N分期呈正相关，与生存率呈负相关，多因素分析校正后高PLR组(≥250.2)预后不良的风险增加14倍[19]。一项Meta分析结果显示，PLR升高是胰腺癌患者总生存期缩短的独立危险因素[28]。前瞻性研究进一步明确，术前PLR可预测手术治疗的胰腺癌患者总生存期和无进展生存期[29]。Martin等[30]得到了一致的结果，认为检测PLR有助于临床决策，将患者分为多个治疗组进行不同的干预。本研究结果显示，PLR>200.00是胰腺癌患者死亡的独立危险因素，符合上述报道。可能机制：①血小板增高可通过其黏附功能引起肿瘤细胞聚集，形成肿瘤栓子，避免受到循环系统中的物理损伤和免疫效应，促进远处转移[31]；②血小板增多可分泌多种细胞因子，如转化生长因子、血管生长因子，有利于心血管生成和肿瘤细胞远处转移；③淋巴细胞是机体的主要免疫细胞，起到免疫监视的作用，其数量减少导致免疫功能降低，对肿瘤细胞的杀伤作用减弱，肿瘤细胞不易被清除。

本研究ROC曲线分析显示，PLR预测胰腺癌患者死亡的AUC为0.778，提示预测效能中等。可能是由于人体内环境复杂，多种信号通路相互影响，单个因子对预后的影响较弱有关。PLR联合CA19-9预测胰腺癌患者死亡的AUC最高(0.853)，且灵敏度和特异度均较高，提示PLR联合CA19-9可精确预测胰腺癌死亡风险，有助于辅助临床实现对患者的分层管理。

综上所述，PLR、CA19-9升高是胰腺癌患者死亡的独立危险因素，二者联合可预测胰腺癌患者1年内死亡的风险。由于PLR、CA19-9检测方便，价格低廉，结果计算方便，且可连续检测，有望作为胰腺癌预后评估的参考指标，辅助临床决策。PLR联合CA19-9是否可预测胰腺癌患者远期预后需要进一步随访。