PET在脑动脉粥样硬化斑块稳定性及缺血性脑血管病病情评估中的应用进展

毛亚冬，石磊

郑州大学第五附属医院神经内三科，郑州 450052

随着我国人口老龄化的到来，缺血性脑血管病的发病率不断上升，缺血性脑血管病具有较高的病死率、致残率和复发率，因此对人类的健康生活造成了极大的威胁。缺血性脑血管病主要是由于脑组织血液供应显著减少或中断引起的一系列生化病理改变，最终导致脑功能障碍和脑结构形态学改变。放射性示踪剂具有与脑组织内特定的细胞成分或分子受体特异性结合的能力［1］，正电子发射断层显像术（PET）通过放射性示踪剂在脑组织内的分布情况，对组织的生化和病理改变进行示踪显像，进而反映出生物体在某些方面的功能状态［2］。PET具有脑血流灌注成像、脑代谢显像、脑受体显像等多种功能显像技术，可以在脑组织形态学改变之前发现其相关的生化和病理改变，从而为缺血性脑血管疾病病情评估提供早期的影像证据。近年有关PET在脑动脉粥样硬化斑块稳定性及缺血性脑血管病病情评估中的应用研究取得一些成果，现综述如下。

1 PET在脑动脉粥样硬化斑块稳定性评估中的应用

缺血性脑血管病的病因包括血管壁的损害、血流动力学改变及血液流变学改变等，其中动脉粥样硬化造成的血管壁损害是缺血性脑血管病最主要的病因［3］。动脉粥样硬化主要是由脂质代谢紊乱和血管内皮功能障碍共同导致的慢性炎症性病变，脑血管内皮细胞损伤后，低密度脂蛋白颗粒穿过血管内皮层，并积聚在内膜下，同时免疫细胞也向血管内膜浸润引起炎症反应，巨噬细胞吞噬越来越多的低密度脂蛋白颗粒演变成泡沫，泡沫细胞最终发生凋亡、坏死形成脂质坏死核心，同时平滑肌细胞能合成细胞外基质成分，构成斑块内的支撑结构和斑块外的纤维帽。在动脉粥样硬化的发生发展过程中，斑块内炎症反应消耗了大量氧气，斑块外的纤维帽又阻断了斑块获取氧气的通道，这两种因素相互作用导致了斑块处于一个相对缺氧状态，缺氧又促成斑块内新生血管的形成，但是新生血管不成熟，容易发生破裂出血，斑块脱落和斑块内出血均可导致急性脑缺血事件的发生［4］。因此，早期监测斑块的稳定性从而识别出易损斑块，这对预防斑块脱落和斑块破裂导致急性脑缺血事件的发生非常有价值。

常规的影像技术主要是通过斑块内纤维帽厚度、斑块钙化程度及斑块内有无出血等形态学特征分析斑块稳定性，PET可以结合动脉粥样硬化发生发展过程，利用相关放射性示踪剂从炎症、乏氧、微钙化及新生血管生成多个方面评估动脉粥样硬化斑块破裂的风险。在监测动脉粥样硬化斑块内炎症方面，氟18-氟代脱氧葡萄糖是最常用的放射性示踪剂。SCHERER等［5］用氟18-氟代脱氧葡萄糖PET对动脉粥样硬化斑块体外标本进行研究，结果显示氟18-氟代脱氧葡萄糖摄取量与斑块内巨噬细胞的密度具有强相关性，因此氟18-氟代脱氧葡萄糖摄取量能够很好地反映动脉粥样硬化斑块内的炎症情况。在监测动脉粥样硬化斑块内微钙化方面，氟18-氟化钠是最常用的放射性示踪剂。DERLIN等［6］用氟18-氟化钠PET对动脉粥样硬化斑块内的钙沉积情况进行研究，结果显示斑块内的微钙化病灶可见氟18-氟化钠的浓聚。此外，IRKLE等［7］对颈动脉斑块内膜切除术的患者用电子显微镜和氟18-氟化钠PET对动脉粥样硬化斑块摄取位点进行研究，结果显示氟18-氟化钠的摄取与斑块内的钙化位点相同，但与斑块内的炎症位点不完全一致，这表明氟18-氟化钠可以选择性地结合微钙化区，与炎症关系不大。在监测动脉粥样硬化斑块内乏氧方面，氟18-氟硝基咪唑是最常用的放射性示踪剂。MATEO等［8］用氟18-氟硝基咪唑PET对高脂血症的兔模型进行研究，发现在高脂血症兔模型的动脉粥样硬化区域内氟18-氟硝基咪唑摄取量明显增高，表明氟18-氟硝基咪唑PET能够对动脉粥样硬化的乏氧区域进行测定。新生血管的生成是斑块内出血的主要原因，在监测动脉粥样硬化斑块内新生血管生成方面，镓68-新生血管生成肽是常用的放射性示踪剂，镓68-新生血管生成肽主要是针对新生血管内巨噬细胞和内皮细胞上的整合素αvβ3配体的示踪剂，可以用来评估动脉粥样硬化斑块内新生血管的生成情况，但其相关临床应用有待于进一步的研究［9］。PET可以从斑块相关的多个生化和病理方面评估斑块破裂的风险，因此，在明确动脉粥样硬化斑块易损性方面具有独特优势。

2 PET在急性缺血性脑血管病情评估中的应用

2.1 PET在急性脑梗死患者缺血半暗带界定中的应用脑血流中断后脑组织由于缺血缺氧发生梗死，梗死灶周围存在一些功能异常但尚未死亡的组织，恢复血流后这部分组织结构和功能都可以恢复到正常状态，这部分脑组织被称为缺血半暗带。对于急性脑梗死患者来说，明确缺血半暗带非常重要，因为只有缺血半暗带存在的情况下，溶栓或血管再通治疗才有意义。若发病时间较长或侧支循环较差，早期缺血半暗带已经进展成梗死区，即使溶栓或血管再通也不能挽救坏死的脑组织，反而会增加了脑出血、脑水肿的风险，因此，明确缺血半暗带对于指导临床治疗和评估预后具有非常重要的意义。CT和MRI的功能成像在缺血半暗带界定中较为常用，但PET对于缺血半暗带界定更加准确，可以利用不同放射性示踪剂从多个方面来界定缺血半暗带。PET可以利用放射性示踪剂从脑缺血流量阈值、缺血区域乏氧状态、葡萄糖代谢情况等方面评估急性脑梗死患者的缺血半暗带和梗死核心。在急性脑梗死后局部脑血流量阈值方面有较多的研究，ASTRUP等［10］的研究表明脑组织存在两个脑血流灌注临界水平，一个是可逆的功能阈值，另一个是不可逆的形态学阈值，缺血半暗带的脑血流灌注处于两临界水平之间。常用氧15标记的水和氧气作为放射性示踪剂来研究急性脑梗死的脑血流灌注阈值，虽然不同的研究得到的脑缺血流量阈值不同，但差异不大。POWERS等［11］在脑缺血组织分区的研究中，发现局部脑血流量（rCBF）＜12 mL/（100 g·min）或局部脑组织耗氧量（rCMRO2）＜65 μmoL/（100 g·min）的脑组织在晚期CT图像上表现为梗死区，局部脑血流量介于12～22 mL/（100 g·min）的脑组织相对保留了组织耗氧量，对于这部分脑组织在急性脑梗死早期及时再通恢复脑血流灌注，可使其位于CT图像上最终梗死范围之外的区域。在BARON等［12］对脑缺血流量阈值的研究中，发现维持脑组织功能的形态学阈值为局部脑血流量＜11 mL/（100 g·min）或局部脑组织耗氧量＜67 μmoL/（100 g·min）。

PET在急性脑梗死后局部脑代谢方面也有较多的研究，MARKUS等［13］使用氟18-氟硝基咪唑来研究急性脑梗死，结果发现在急性脑梗死早期，脑梗死核心周围存在氟硝基咪唑摄取增加区域、最终氟硝基咪唑摄取增加区域消失，这一现象既证实了急性脑梗死后梗死核心周围缺血半暗带的存在，又表明缺血半暗带处于一种动态变化的过程，若脑血流持续中断，缺血半暗带则会发生梗死，若脑血流灌注及时恢复，则缺血半暗带功能恢复。ROJAS等［14］也用氟18-氟硝基咪唑来研究缺血性卒中，结果也证实氟18-氟硝基咪唑作为一种可靠的放射性示踪剂，可以有效地判断急性脑梗死患者缺血半暗带是否存在。WALBERER等［15］以大脑中动脉远端闭塞的大鼠为研究对象，依次在基线、大脑中动脉闭塞后5、30、60 min进行了氧15水-PET扫描成像和大脑中动脉闭塞后75 min氟18-氟代脱氧葡萄糖PET扫描成像。将得到的脑血流动力学参数和氟代脱氧葡萄糖代谢数据与24 h的MRI和脑组织病理学进行比较，结果大脑中动脉闭塞后30 min内局部脑血流量显著下降，30～60 min无明显变化，在60 min时，所有大鼠的局部脑血流量与氟代脱氧葡萄糖的单向转运参数K1具有很好的相关性，所以低灌注组织可通过氟代脱氧葡萄糖的单向转运参数K1降低来识别。考虑到氟代脱氧葡萄糖的单向转运参数K1和净流入速率常数Ki之间的换关系，使用K1和Ki可以很好地表示急性脑梗死后缺血半暗带区域，从而区分梗死核心和早期存活的脑组织。因此PET通过放射性示踪剂可以从局部脑血流量阈值和局部脑代谢两方面准确预测缺血半暗带。

2.2 PET在急性脑梗死后神经细胞损伤和周围炎症反应程度评估中的应用急性脑卒中发生后不仅存在脑血流的减少或中断，同时还会导致生化病理的级联反应，进而导致神经细胞损伤和周围炎症反应。PET通过放射性示踪剂与神经元和炎症细胞相关受体特异性结合的特点，可以从神经细胞内线粒体功能状态、神经元γ氨基丁酸的含量、小胶质细胞的活化情况多个方面评估卒中后神经功能损害的严重程度及预后，同时对治疗方案起到指导性作用。虽然CT和MRI也对急性脑梗死作出诊断，但对于急性脑梗死后神经元损伤及炎症反应的情况不能进行预测，PET可以利用放射性示踪剂对脑组织损伤及炎症反应进行测定，从而对临床诊疗提供相关指导。

急性脑梗死后脑细胞发生变性坏死造成神经细胞损伤，神经细胞损伤后内部线粒体功能就会发生紊乱，因此可将线粒体作为神经细胞损伤的标记物来了解急性脑梗死后神经细胞损伤情况［16］。氟18-BCPP-EF和氟18-BMS是线粒体复合体Ⅰ受体常 用 的标记配体，TSUKADA等［17］研 究 表明，18F-BCPP-EF是一种适用于活体脑部线粒体复合体Ⅰ功能显影的放射性示踪剂。此外，FUKUMOTO等［18］在大鼠缺血后神经细胞损害的实验研究中，应用氟18-BMS作为线粒体复合体-I的配体，结果显示在评估脑缺血导致神经细胞损伤方面，氟18-BMS是非常具有前景的配体。氟马西尼（FMZ）是一种具有选择性的中枢苯二氮䓬受体（cBZR）配体，它是神经元γ氨基丁酸受体的组成部分，γ氨基丁酸受体对缺血损伤非常敏感，因此γ氨基丁酸受体也可作为早期神经元死亡的标记物，氟马西尼（FMZ）可与大脑皮层中的γ氨基丁酸受体结合，因此可用碳11-氟马西尼作为缺血损伤的放射性示踪剂。HEISS等［19］发现，在缺血性卒中患者中，氟马西尼结合降低的脑组织最终可能发展成梗死区。HUGHES等［20］以大脑中动脉远端闭塞45 min后的自发性高血压大鼠为研究对象，在闭塞第1小时和第48小时进行两次动态碳11-氟马西尼PET，以绘制氟马西尼分布体积（VT），在脑组织恢复灌注后第14天获得神经免疫组化指标，并绘制神经元损伤图。结果在神经元丢失亚组中，氟马西尼分布体积在1 h轻度降低，在48 h显著降低。因此，碳11-氟马西尼PET可预测早期（48 h）神经元损伤。其次，急性脑梗后局部脑组织会发生级联炎症反应，脑细胞发生变性坏死后，周围的小胶质细胞发生活化，成为具有巨噬细胞功能的炎症细胞，发挥吞噬和趋化功能，18 kD转位蛋白（TSPO）在激活的小胶质细胞线粒体中高度表达，因此18 kD转位蛋白可作为脑缺血后神经炎症的生物学标记物［21］。18 kD转位蛋白又称为外周苯二氮䓬受体（PBRs），碳11-PK11195具有与PBRs特异性结合的能力，因此可以用于神经炎症的研究。SCHROETER等［22］在永久缺血动物模型上，分别用MRI显示脑组织的梗死部位、18-氟代脱氧葡萄糖PET显示脑组织的糖代谢情况，碳11-PK11195PET显示脑组织炎症区域，发现梗死核心周边的脑组织碳11-PK11195的摄入量显著增高，而在脑梗死核心部位则没有显著的增高。

3 PET在慢性缺血性脑血管病病情评估中的应用

慢性缺血性脑血管病主要是由于动脉粥样硬化或烟雾病造成脑血管严重狭窄、闭塞，进而导致脑血流灌注不足、脑血管储备功能（CVR）受损及脑氧代谢异常。相较于其他影像学评估方法，PET才是评估脑血流灌注和脑血管储备功能的金标准，同时PET还可以检测出其他影像学检查无法检测的脑氧代谢情况。氧15标记的水、氮13标记的氨及氧15标记的一氧化碳或二氧化碳是PET进行脑血流灌注成像的常用的放射性示踪剂，PET通过以上几种放射性示踪剂可以对脑血流量（CBF）、脑血容量（CBV）等多个参数进行评估，来反映脑血流灌注情况；CVR即脑血管反应性，它是指在生理或病理刺激下，脑小动脉及毛细血管通过代偿性收缩或舒张调节脑血流量，维持脑血流量稳定的能力，可以通过给药刺激前后CBF的变化对CVR进行评估，CVR=（CBF激发后-CBF激发前）/CBF激发前×100%［23］；氧15标记的氧气是PET进行脑氧代情况常用的放射性示踪剂，PET通过氧15标记放射性示踪剂可以对氧气摄取分数（OEF）进行评估，再结合CBF和动脉血氧含量（CaO2）可以对脑氧代谢率（CMRO2）进行评估，CMRO2=CBF×（OEF+CaO2）［24］。通过对以上脑血流灌注、脑血管储备功能及脑氧代谢的参数的检测可以很好地评估脉粥样硬化或烟雾病造成脑血管严重狭窄、闭塞时脑损伤的情况。缺血性脑血管病的发生、发展及预后与脑血流的灌注和CVR的高低密切相关，因此，可以从脑血流灌注和CVR情况了解疾病的病理状态。

3.1 PET在动脉粥样硬化性脑血管狭窄闭塞后脑血流灌注、CVR及脑氧代谢评估中应用动脉粥样硬化会使脑血管发生狭窄闭塞，使得狭窄闭塞远端脑灌注压（MAP）降低，进而导致脑血流灌注不足，长期脑灌注不足将会损害CVR和脑氧代谢异常进而造成脑损害，支架置入术可以解除血管狭窄闭塞，改善脑血流脑灌注、CVR及脑氧代谢情况，但部分患者在支架置入后可能会引起高灌注综合征。PET对脑血管狭窄闭塞和支架置入后的脑血流灌注、CVR及脑氧代谢的评估可以很好地反映动脉粥样硬化性狭窄闭塞对脑损害的严重程度和支架治疗后病情变化。苏玉盛等［23］用醋甲唑胺作为检测CVR的刺激物，氮13标记的氨作为示踪剂，先后对单侧大脑中动脉或颈内动脉重度狭窄患者行基态和激发态脑血流灌注显像，测定激发前后的CBF，进而评估CVR，发现CVR下降患者发生短暂性脑缺血发作的比例较CVR正常患者明显升高，CVR下降患者发生缺血性脑卒中的比例较CVR正常患者略有升高。LEBLANC等［25］用氧15标记的水和氧15标记的一氧化碳、二氧化碳及氧气对15例进展性颅外段颈动脉粥样硬化性狭窄或闭塞患者进行PET检查，发现颈动脉狭窄患者狭窄侧皮质前分水岭区CBF和CBF/CBV比值显著降低，伴随着氧气摄取分数（OEF）升高和脑氧代谢率（CMRO2）下降；颈动脉闭塞患者同侧皮质前分水岭区和大脑中动脉（MCA）供血区的CBF显著降低，CBF/CBV显著降低，CMRO2显著降低。双侧颈动脉病变患者的对侧半球也有类似的变化。认为颈动脉狭窄与皮质前分水岭区低灌注、血流动力学储备能力降低有关，而颈动脉闭塞患者可导致更广泛的脑血流低灌注和脑氧代谢抑制。MATSUBARA等［26］对16例颈内动脉狭窄（＞70%）患者在颈动脉支架植入前、颈动脉支架植入后1～7 d、颈动脉支架植入后3～4个月进行基态和激发态的PET扫描，以评估脑灌注和脑氧代谢相关的各种参数，结果显示CBF在术后即刻显著增加，之后逐渐恢复到正常水平，对侧的CBF也呈现这种变化趋势；CVR逐渐恢复达到正常状态；脑灌注压（MAP）在支架植入早期迅速升高，之后逐渐降低到正常水平；脑氧摄取分数（OEF）在支架植入早期略有下降，之后逐渐恢复正常水平；支架置入术后CMRO2一直处于略有升高的状态。后期，同侧与对侧的CBF、CVR、CBV、OEF及脑耗氧量比值随时间推移逐渐趋于稳定状态。在颈动脉支架置入后早期，由于CBF、MAP迅速升高，而CVR增加幅度较小，两者之间存在较大差异，这差异可能是导致高灌注综合征的主要原因。PET通过放射性示踪剂对脑动脉粥样硬化性狭窄闭塞和支架置入后的血流灌注、CVR和脑氧代谢的评估，可以明确狭窄闭塞对脑组织造成的损害的程度，支架置入对脑损害的改善情况及支架术后高灌注综合征发生的可能性。

3.2 PET在烟雾病患者脑血流灌注、CVR及脑氧代谢评估中的应用烟雾病是颈内动脉虹吸部及大脑前动脉、大脑中动脉起始部严重的狭窄或闭塞，伴有软脑膜动脉、穿动脉等小血管代偿性增生形成脑底异常血管网为特征的进行性、特发性脑血管病。在烟雾病导致缺血性脑梗死的发病机制中，脑血流灌注、CVR及脑氧代谢情况发挥重要作用，因此，对于脑血流灌注、CVR及脑氧代谢相关参数的检测是评估烟雾病患者发生缺血事件和预后的重要预测指标。目前对于烟雾病没有特别好的治疗方法，血管重建术是其最主要的治疗方法。HORN等［27］分别用PET和TCD检测烟雾病患者CBF和高强度瞬态信号（HITS）来评估烟雾病患者脑血流动力学损害，结果37/40（92%）患者侧大脑半球中可观察到血流动力学受损，且大多数烟雾病后期缺血相关症状是由血流动力学受损引起的。KUHNF等［28］用乙酰唑胺作为激发药物、用氧15标记的水作为放射性示踪剂对明确诊断为烟雾病的患儿在手术前后行基态和激发态（乙酰唑胺刺激）PET扫描，发现MCA和大脑前动脉（ACA）供血区的CBF和CVR缺损最明显，然后根据CBF和CVR缺损情况对这些患者进行血管重建术，术后10个月左右再次进行PET扫描，发现缺血区CBF明显增加，CVR虽然无显著统计学意义，但也表现出改善。KURODA等［29］对42例（69个大脑半球）烟雾病患者行颞浅动脉至大脑中动脉吻合及间接搭桥术，在术前和手术后3至4个月用氧15标记气体进行PET和MRI检查，发现脑血管重建解决了所有手术半球的血流动力学损害，没有脑实质病变的儿童患者的CMRO2显著提高，但伴有脑实质病变的儿童患者CMRO2则没有显著变化，多变量分析显示没有实质病变的年轻成年患者CMRO2显著提高。PET通过放射性示踪剂对烟雾病患者和外科血管吻合术后的血流灌注、CVR和脑氧代谢的评估，可以明确烟雾病患者的脑损害程度和外科血管吻合术对脑损害的改善情况。

总之，PET利用放射性核素标记的化合物作为探针，从炎症、乏氧、微钙化及新生血管生成多个方面评估了动脉粥硬化斑块破裂的风险，明确了由于斑块破裂造成的脑缺血病因；从脑血流量阈值、乏氧状态、葡萄糖代谢情况明确了急性脑梗死的缺血半暗带和梗死核心；从神经细胞内线粒体功能、神经元γ氨基丁酸的含量、小胶质细胞的活化情况评估了急性梗死后神经损伤及炎症反应情况及预后；从脑血流灌注情况、CVR及脑氧代谢情况评估了脑血管动脉粥样硬化狭窄闭塞和烟雾病造成的脑损害的严重程度及预后。PET是通过放射性示踪剂标记的化合物来发挥其强大的成像功能，因此，新型放射性示踪剂的开发是PET在缺血性脑血管病方面研究的重点领域。与CT和MRI相比，PET成像在空间分辨率方面也存在不足之处，PET图像中结构信息较差，导致从PET影像上定位病变结构较困难，这就促使PET/MRI、PET/CT等多模态融合成像技术的发展。多模态成像技术可以实现PET的功能显像和MRI/CT结构成像之间的优势互补，对相关病变综合分析，将进一步提升PET成像的应用价值。相信随着PET/MR、PET/CT等多模态融合成像技术和新型放射性示踪剂的不断开发，PET对缺血性脑血管疾病的病因诊断和病情评估提供更多有价值的影像信息。