基于“肾藏精主骨生髓”理论探讨慢性肾脏病矿物质和骨异常的病机及中医治疗

吴敏华，刘前程，吴雪华，孟立锋

(1.广西中医药大学，广西 南宁 530000；2.广西中医药大学第一附属医院 肾病科，广西 南宁 530000)

据2012年中国肾脏病网络数据分析，慢性肾脏病(CKD)的流行率为10.8%[1]。据估计，CKD患者占2017年全球人口的9.1%[2]。慢性肾脏病已逐渐发展为影响全球公共健康的问题。慢性肾脏病矿物质和骨异常(CKD-MBD)是慢性肾脏病的严重并发症之一，可出现钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)或维生素D代谢异常；骨转化、骨矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常；血管或其他软组织钙化[3]。随着疾病的进展，常导致患者骨折、血管钙化风险增大，提高了心血管事件的发生率，影响患者生活质量，给患者及家庭带来沉重的经济负担。本文基于中医学及现代医学对CKD-MBD的研究，探讨“肾藏精主骨生髓”理论与CKD-MBD发病机制之间的内在联系，采用补肾填精、补气生精、泄浊藏精法防治CKD-MBD，使肾精得以蓄藏、骨髓得以濡养，以期为CKD-MBD的防治提供理论基础。

1 “肾藏精主骨生髓”理论与CKD-MBD的发病机制探讨

1.1 “肾藏精主骨生髓”的内涵及认识

《素问·六节藏象论》曰：“肾者主蛰，封藏之本，精之处也……其充在骨。”《素问·脉要精微论》曰：“骨者，髓之府。”肾精化生后闭藏于下焦肾系，而不无故流失与过多耗泄，肾精可化生骨髓，骨髓以充养骨。唐代王冰注：“五脏六腑精气淫溢，而渗灌于肾，肾脏乃受而藏之。”“肾藏精”的含义之一，即肾中收纳、封藏组成人体以及支持、维护人体正常生命活动的基本物质——肾精。肾精、肾精化生的肾气及肾气分化产生的肾阴、肾阳是人体生命活动的根本，可调控机体的生理功能。肾藏精有助于生长发育、主骨生髓、纳气、津液代谢等功能的正常发挥。“肾藏精”的含义之二，即“肾藏精”的生理状态，肾精充盈，不仅可维持自身正常的生理功能，同时肾精的充盈可保证气与脏腑的正常功能。因此，肾藏精对人体的骨骼生长发育起决定性作用。

1.2 “肾藏精主骨生髓”理论的现代研究

现代医学对中医藏象学说的研究日益深入。有学者从神经-内分泌-免疫网络学说(即NEI网络)及干细胞探讨“肾藏精主骨生髓”理论的科学内涵。郑洪新等[4]认为从整体观出发，“肾藏精”主要体现在对NEI网络的调控作用。弓状核具有参与免疫调节、调控激素分泌的作用。刘锡仪等[5]运用破坏弓状核的方法致使大鼠发生骨质疏松。董万涛等[6]实验研究发现，使用去除卵巢的方法制备骨质疏松模型大鼠，固本增骨方可提高大鼠的血清骨碱性磷酸酶(BALP)，调节钙调蛋白(CaM)、CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)mRNA的表达，从而有效防治大鼠骨质疏松。这表明NEI网络能直接或间接调控大鼠的骨代谢，补肾类中药能改善NEI网络的关系，从而发挥肾主骨的作用。“肾精”与干细胞具有相似性。沈自尹等[7]认为，肾所藏之精对应干细胞，同时干细胞具有肾精的属性，平时藏而不露，只有出现损伤或刺激时才会被激活，进一步验证发现，淫羊藿能激活内源性干细胞。上述表明肾藏精理论与干细胞具有密切联系。肾主骨、生髓的功能与骨髓间充质干细胞、骨髓腔内骨髓干细胞、脑髓中神经干细胞等相关[8]。陈云刚等[9]发现骨碎补含药血清可诱导骨髓间充质干细胞成骨分化。

不少学者从现代分子生物学角度探讨肾藏精理论的物质基础。陈立等[10-11]认为骨形态发生蛋白7(BMP-7)和促红细胞生成素(EPO)为中医肾藏精理论的重要物质基础。两者主要由肾脏分泌并进入血液而发挥作用，其多项生物学功能与肾藏象中肾的生理功能存在一定相关性。BMP-7、EPO对骨组织具有促进成骨、减少骨重吸收的正性作用[10-11]。王长江等[12]认为Klotho基因是肾精的重要成分，推测“肾精主骨”的途径之一就是肾所藏的“α-Klotho 基因”与骨骼分泌的FGF23结合，最终影响活性维生素 D、Ca、P及PTH代谢平衡，最后作用于成骨细胞，来调节骨的代谢。Klotho-FGF23调节的钙磷代谢紊乱，同时也是CKD继发的血管钙化的病理机制[13]。

综上，目前研究关于探讨肾藏精的科学内涵主要与NEI网络、干细胞、Klotho基因、BMP-7、EPO相关。上述推测都无法解释清楚中医肾藏象学说的所有机能。未来需要更多的研究进行深入探讨“肾藏精主骨生髓”的物质基础。

1.3 “肾藏精主骨生髓”理论与CKD-MBD病机关系

中医学无CKD-MBD相对应的病名，现代医家把其归纳为“骨痿”“骨痹”“虚劳”等范畴。对于CKD-MBD的病机认识众说纷纭。黄春林认为肾精亏虚，邪实结聚是CKD-MBD的核心病机[14]。沈霖认为肾性骨病以“本痿标痹”为发病特点，因脾肾亏虚，精血匮乏，导致髓枯骨痿为“本痿”，以湿浊瘀毒痹阻关节、脉络，不通则痛为“标痹”[15]。何立群认为，肾性骨病患者同时存在骨生成减少和骨吸收增加，气余成火是骨吸收增加的缘由，而脾虚、肾虚则是骨生成减少的原因[16]。多数医家认为肾虚是CKD-MBD的重要病机。《黄帝内经》有云：“肾藏精而主骨”，《素问·平人气象论》云：“脏真下于肾，肾藏骨髓之气”等，均阐述肾藏精与骨髓的关系，肾精亏虚，精不生髓，骨失濡养。因此，肾不藏精致骨不生髓是CKD-MBD的核心病机。

肾精作为“肾藏精”生理功能的物质基础，其充盈与否与CKD-MBD的发生、发展相关。慢性肾脏病以脾肾亏虚、浊邪壅塞三焦为基本病机。慢性肾衰竭由各种慢性肾病迁延发展而成。“久病必穷肾”，且肾是精之处也，肾精虚损，“肾藏精”功能失常。在CKD非透析早期脾肾气亏虚的程度较轻，肾尚能司二便，体内浊邪可通过二便等渠道排出体外，但是此时已出现夜尿清长、早泄、遗精、腰酸等肾精亏虚的症状。随着病程的进展，肾气亏虚日益加重，无以主津液代谢、主骨生髓等生理功能，出现骨痛、下肢痿软等骨失濡养之象，出现肢体水肿等湿浊壅塞之象。上述皆是肾不藏精的病理表现。

2 “肾藏精主骨生髓”理论指导下CKD-MBD的中医治疗

《灵枢·经脉第十》云：“足少阴气绝则骨枯，……骨不濡则肉不能著也，骨肉不相亲则肉软却，……发无泽者骨先死。”肾藏精，生骨髓，肾不藏精致骨枯髓减是CKD-MBD的核心病机。肾不藏精，无法推动和调控脏腑形体发挥相对正常的生理机能，出现尿清长、早泄、遗精、腰酸、骨痛等症状；随着肾功能的恶化，出现水肿、下肢痿软、呼吸困难等症状。终末期肾病患者依赖血液透析维持生命，血透可替代部分泄浊的作用，使邪气不妨碍肾精生化，相当于部分替代了肾藏精的功能。但是血透的过程伴随着血红蛋白、氨基酸等“精微物质”丢失，加剧了肾精亏虚[17]。因此，无论是非透析还是透析患者都需维持肾藏精的功能。《难经》言：“损其肾者，益其精。”CKD-MBD的核心病机是肾不藏精，强调应注重补益肾精。因此，通过采用补肾填精、补气生精、泄浊藏精法而使肾精得以蓄藏，从而主骨生髓，是治疗CKD-MBD的重要方法。

2.1 补肾填精，主骨生髓

《本草纲目》记载熟地黄的功效：“填骨髓，长肌肉，生精血。”王小琴等[18]运用以熟地黄为君药的左归丸治疗肾大部切除并肾性骨病的大鼠，通过调节钙磷代谢及参与成骨细胞代谢，对iPTH有直接的抑制作用，能改善肾性骨病的骨营养不良。于思明等[19]以补肾健骨方加减与骨化三醇作对照治疗肾精不足证肾性骨病60例，显示在降低iPTH、升高血钙水平上两组疗效相当，在降磷、改善临床症状上补肾健骨汤优于骨化三醇。

2.2 补气生精，生化有源

《养生秘旨》言：“积气生精，不外神气相守之功……凡精不足者，与欲开关者，俱宜用积气生精之功。”上述说的是通过呼吸积聚精气的方法。补肾益精亦可从生气入手，积气以生精，气满则精生。黄芪味甘微温，色黄入脾，补虚，为补药之长。黄芪补气，以补后天脾土之力资先天肾中之精，用时多与熟地黄相伍，精气同补，使肾精填而能积。赵夏等[20]研究表明，黄芪皂苷通过抑制尿毒症腹膜透析大鼠TGF-β1/Smad通路的激活，改善肾功能，从而使大鼠达到钙磷代谢平衡。吴艺青等[21]动物实验表明，黄芪能改善CKD病程中出现的钙磷代谢紊乱，上调Klotho蛋白的表达，抑制FGF23的过高表达，延缓肾功能衰竭，减轻肾脏病理损害。

2.3 泄浊排毒，助肾藏精

CKD-MBD的核心病机是肾精不足，但是CKD-MBD的病机虚实夹杂，辨证分型较多。肾气亏虚，下焦不治，“渎不利则为肿满”。慢性肾衰竭患者体内的浊阴蓄积，影响气机升降，犯及脾胃，水谷精微生成减少，不能充养先天之精，肾不能藏精。肾脏有藏有泄，尚能维持津液代谢的动态平衡。血液透析代替肾脏部分泄浊的作用，从而维护了人体的藏精作用。除血液透析以外，临床上还可运用中药内服、中医外治等方法进行泄浊排毒。刘世巍等[22]运用补肾活血颗粒治疗肾元亏虚、浊毒瘀血证的肾性骨病的长期血透患者，下调i-PTH、骨特异性碱性磷酸酶(BAP)水平，改善活跃的骨转换状态。胡顺金等[23]以非透析的肾性骨病湿热证患者为研究对象，运用大黄泄浊颗粒保留灌肠治疗，可改善患者的临床表现及肾功能，调节钙磷代谢及iPTH、碱性磷酸酶，明显提高腰椎骨密度水平，从而达到有效防治肾性骨病，其机制可能与肾功能改善、血清BMP-7含量升高有关。

综上，肾不藏精是CKD-MBD的核心病机，中医理论及现代医学研究表明，补肾填精法、补气生精法、泄浊藏精法可有效调节钙磷代谢平衡。CKD-MBD病因病机复杂多变，实中夹虚，虚中夹实。临床上治疗常合并使用以活血、壮骨、补肝、泄浊等药物。

3 结语

慢性肾脏病具有患病率高、知晓率低的特点。CKD-MBD是慢性肾脏病常见的严重并发症之一，如何有效防治已成为了临床的热点和难题。肾不藏精是CKD-MBD的核心病机，“肾藏精主骨生髓”理论指导下“补肾填精、补气生精、泄浊藏精”法的临床应用为CKD-MBD治疗提供了重要的思路与方法。目前关于防治CKD-MBD的研究较多，但其发病机制不是完全明确。“肾藏精主骨生髓”理论的现代医学研究涉及整体、细胞、因子等多方面，应联合中医理论体系与现代医学成果共促创新发展，从而更好地发挥中医药辨证施治特色，以期为中西医结合治疗CKD-MBD提供更多的指导。