HIV相关性神经认知功能障碍与血脂异常的相关性研究进展*

余维维，曾紫薇，曹旭健，彭勇权，祁 慧 综述，王 敏 校审

(1.南华大学附属长沙医院传染科，湖南 长沙 414000；2.长沙市第一医院艾滋病研究所，湖南 长沙414000)

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)即艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染而引起的一种严重传染病。截至2019年，全世界约有3 790万HIV携带者，其是人类面临的重大公共卫生问题[1]。联合抗反转录病毒治疗(cART)使AIDS的发生率和病死率明显下降，但随着HIV/AIDS患者生存周期的延长，其他非AIDS相关的疾病发生率不断增加。有研究表明，25%未接受抗病毒药物治疗的患者和7%接受抗病毒药物治疗的患者可能出现神经认知功能障碍[2]。而另一项研究表明，多达70%～80%的HIV/AIDS患者可能伴有神经系统的改变[3]。血脂异常作为一种脂质代谢问题在HIV/AIDS患者中也十分常见，因心血管疾病导致HIV/AIDS患者死亡的比例正逐年增加。随着生活水平的提高及生活方式的改变，以及HIV对血脂代谢的影响，HIV/AIDS患者在进行cART前有较高的血脂异常发生率。而且，cART也可进一步增加血脂异常发生率。不同类型的抗HIV药物引起的血脂异常类型不同，特别是蛋白酶抑制剂(PIs)，可诱导高脂血症、脂肪营养不良和胰岛素抵抗[4]。有研究表明，患有代谢综合征(高血压、高血脂、高血糖)的HIV/AIDS患者与代谢正常的HIV/AIDS患者相比，其认知功能损害概率会增加，且阿尔茨海默症发生率也更高[5]。认知功能损害不仅会影响HIV/AIDS患者生活质量，还会影响其服药依从性，致使HIV耐药性增加，甚至诱发HIV相关性并发症。因此，降低血脂且针对性使用抗病毒药物可有效减少HIV相关神经认知功能障碍(HAND)发生率，提高患者生存质量。本文针对HAND与血脂异常的相关性研究进行了综述。

1 HAND

HAND是HIV病毒通过血脑屏障进入中枢神经系统引起的中枢神经系统病变，表现为注意力不集中、感情淡漠、记忆障碍、手部运动缓慢、行走艰难、共济失调及大小便失禁等症状。1983年，SNIDER等[6]首次报道了HIV/AIDS患者出现的中枢和外周神经系统并发症，成为HAND研究的领头军。1991年，美国神经科学院将HAND主要分为3种类型：无症状神经认知功能损害、轻型神经认知障碍、相关性痴呆[7]。HAND与诸多因素有着有相关性。HIV病毒可通过血脑屏障进入并攻击中枢神经系统(CNS)，从而引发CNS相关的病变和认知功能障碍。在大多数未经治疗的HIV抗体阳性者脑脊液中可检测到HIV核酸[5]。HIV病毒进入脑内后对大脑产生一系列的损伤，如脑容量减少、神经变性[8]等。HIV可使已有退行性变迹象的脑组织萎缩进程加快。最初的HIV感染会诱发大脑损伤，随着大脑正常老化而逐渐加剧脑损伤[9]。在HIV感染早期，患者常表现比较轻微的认知功能障碍，如短期记忆障碍、精细运动障碍、情绪低落等。随着病情的发展，HIV相关慢性炎症和免疫激活可能涉及大脑多个区域，从而使患者长期记忆下降、物品识别能力减弱，并在语言表达和理解能力等方面出现衰退。部分晚期患者可能出现脊髓损伤伴肌张力增高[10]，有发生认知损伤的风险。有研究表明，在接受cART的HIV/AIDS的患者中，中枢神经系统内有些部位的损害可能更加明显，如深部白质区、海马沟回、额颞叶、基底节及脑干等[11]。一项乌干达的研究表明，HIV D亚型患者较其他亚型患者更易发生HAND[12]。同时，HAND的发生率与HIV/ADIS患者年龄、遗传因素、教育水平、药物使用等因素有关。近年来，许多专家对HAND的发病机制及诊断标准进行了相关研究，其主要的发病机制包括：(1)HIV直接和间接毒性。HIV病毒具有神经毒性的物质(如表面糖蛋白gp120、转录反式激活因子、负因子等)直接导致神经元损伤和功能障碍[13]。α-趋化因子受体CXCR4和CCR5通过与HIV神经毒性蛋白结合激活CNS炎症细胞，引发神经炎症[14]。(2)HIV诱导的代谢变化。脑代谢功能障碍是HIV感染的标志。在HAND患者脑内，有氧/无氧糖酵解速率均增强[15]。与健康人相比，N-乙酰-L-天冬氨酸在HAND患者中显著降低[16]。此外，HIV的病毒蛋白使Ca2+信号异常传导，导致线粒体功能损害，使有害的高代谢状态进一步加重[17]。(3)CNS病毒逃逸。病毒逃逸是指当外周血检测不到HIV，但在脑脊液中可检测到HIV低水平复制。因此，HIV/AIDS患者大脑内的HIV病毒储存库可能导致脑损伤。在cART期间，患者仍不可避免会出现病毒逃逸现象[18]。(4)衰老。与未感染HIV患者相比，随着年龄增长，HAND发生率更高。除了病毒本身的作用，也涉及慢性全身炎性反应、大分子损伤、神经元氧化应激、代谢增强、免疫系统提前衰老及普遍动脉粥样硬化等原因[19]。(5)cART药物的神经毒性。某些抗病毒药物可能直接导致认知功能障碍和神经损伤。有研究表明，长期使用cART药物后，神经元三磷酸腺苷水平会显著降低，可引起神经毒性并促进HAND发生[20]。不同种类的cART药物对于神经元的毒性作用不一。AKAY等[21]研究表明，核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)和PIs，无论是单独还是联合使用，均在CNS中诱导着不同程度的氧化应激，可导致神经元损伤。目前，cART药物在降低病毒载量的同时延长了患者生存周期，但HAND的发生率呈进行性上升。因此，预防HAND的发生，降低HAND发生率尤为重要。

2 血脂异常

一项多中心研究显示，在我国未接受过cART的HIV/AIDS患者中，血脂异常发生率高达75.4%[22]。这可能与HIV/AIDS患者过度的免疫激活和持续的炎性反应有关，其可引起脂肪形成增多和脂蛋白清除率减低，从而引起血脂代谢异常[23]。血脂异常是HIV/AIDS患者发生心血管疾病的一个重要风险因素。不同年龄段的HIV/AIDS患者发生心血管疾病的概率均大于同龄的健康人。行cART后，HIV/AIDS患者血液中低密度脂蛋白和甘油三酯水平明显升高，且高密度脂蛋白水平下降。引起HIV/AIDS患者血脂异常的因素可归为以下几类：(1)HIV对血脂的影响。当血浆高密度脂蛋白水平降低时可引起脂质过氧化，增加炎症因子的产生，改变胆固醇逆转运过程，进一步加重抗氧化系统失衡(促炎因子生成增加和抗炎因子生成减少)，从而使发生动脉粥样硬化的风险增加[24-25]。即使患者长期规律服用抗病毒药物，当HIV已被抑制、免疫重建良好时仍可表现出低血浆高密度脂蛋白胆固醇水平[26]。而低高密度脂蛋白是慢性炎症的重要标志之一，这表明cART并不能完全抑制慢性炎性反应。HIV感染引起的一系列慢性炎症也是血脂异常的重要原因。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ、白细胞介素-6(IL-6)等一些炎症因子的释放可促进脂质体发生过氧化反应及产生活性氧等，从而使脂质在人体内的加工和运输过程受到影响，激活机体氧化系统，增加脂质氧化[27]。(2)cART对血脂的影响。cART可以进一步加重HIV/AIDS患者血脂异常，不同类型cART药物对血脂影响程度不同。对于各年龄段HIV/AIDS患者，PIs可显著增加其血浆胆固醇水平，70%～80%的HIV/AIDS患者在使用包含PIs的cART方案后可出现不同程度的血脂水平升高等代谢异常情况[28]。NRTIs主要引起脂肪萎缩和高甘油三酯血症，包含NRTIs的cART方案可有效降低HIV/AIDS患者血浆低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和甘油三酯水平，而非NRTIs(NNRTIs)、整合酶抑制剂对于脂质代谢的影响相对较小，特别是整合酶抑制剂可有效降低HIV患者发生心血管疾病的风险[29]。对血脂的影响程度从高到低依次为PIs、NRTIs、NNRTIs、整合酶抑制剂。在临床工作中若发现患者血脂异常，应及时调整药物方案或使用降脂药物，降低心血管损害风险。(3)其他因素对血脂的影响。HIV/AIDS患者血脂异常的发生与其不良生活习惯密切相关，包括肥胖及身体消耗活动。肥胖是血脂代谢异常的重要危险因素。血脂代谢异常的肥胖者若改善饮食结构，增加身体消耗活动时，可使体脂量减少10%以上。中等强度运动对于血脂异常的干预效果也比较明显[30]。

3 血脂异常与HAND的相关性

HIV/AIDS患者易发生血脂异常，也更易发生神经认知功能损伤。血脂异常是HAND的危险因素之一，其引发HAND的机制可归为以下几类：(1)代际效应。胆固醇水平与年龄及痴呆的临床发作相关。高胆固醇血症可加速认知功能下降，然而年龄越大，患者越不愿意接受降脂治疗[31]。(2)血脑屏障受损。HAND发生和进展的可能是由于血脑屏障受损。脑内的胆固醇大部分都由自身合成，血脑屏障会阻止外周的胆固醇进入脑组织内。因此，脑内胆固醇代谢与外周组织的代谢无关。有多项研究表明，与正常饮食大鼠相比，喂食富含饱和脂肪和胆固醇饮食的大鼠血脑屏障通透性会增加，同时伴随着认知功能障碍[32]。氧化低密度脂蛋白可促进内皮细胞活化，增加单核细胞与血管壁的黏附，诱导核转录因子-κB因子的产生，增加炎性介质TNF-α和IL-6的分泌，并降低紧密连接蛋白ZO-1的膜定位，从而使血脑屏障通透性增加[33]。(3)神经病理变化。在感染HIV后，部分患者可出现类似于阿尔茨海默的临床症状，与HAND的临床症状(认知损害)和神经病理变化[神经元内β淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积和突触结构完整性破坏]极为相似[34]。通过改变膜内淀粉样前体蛋白(APP)裂解酶的分布可改变胆固醇水平。胆固醇水平的增加提高了β分泌酶和γ分泌酶的活性，从而调节APP加工，导致Aβ产生改变[35]。一项动物研究显示，高胆固醇饮食会增加神经元氧化应激反应，从而增加海马中Aβ水平，导致记忆缺陷[36]。载脂蛋白E(ApoE)参与脑内胆固醇转运，当其增加时可影响Aβ的聚集和清除。(4)基因异常。与胆固醇代谢相关的几个基因与认知障碍有关，如ApoE ε4等位基因可在纯合子和杂合子中增加动脉粥样硬化的发生风险，使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白水平升高，从而增加了阿尔茨海默的发生率[37]。此外，其他胆固醇代谢相关基因，如三磷酸腺苷结合盒亚家族A成员7、clusterin及sortilin相关受体，也可影响神经认知功能[38]。

4 血脂及HAND的治疗

有大量临床试验对神经系统保护药物如尼莫地平、抗氧化剂、血小板活化因子拮抗剂、美金刚等进行评估，结果显示，这些药物均不能改善HAND相关症状[39]。有研究表明，鼻用胰岛素可保护神经元和抑制炎症因子的表达[40]。兴奋剂在不同HIV/ADIS患者中对神经认知功能的影响不同，其可改善患者认知功能，但也可能会加速患者的认知损伤进展[41]。目前研究表明，新型延迟逆转剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂可激活潜伏在神经系统的HIV储存库中的和隐匿在CD4+T淋巴细胞中的病毒，从而更有针对性地对HIV进行清除[42]。一些辅助靶向治疗，如脂联素受体的治疗可能在降低HAND发生率和减缓严重程度方面有明显效果[43]。抗病毒药物穿越血脑屏障和中枢神经系统靶向病毒的能力往往不稳定。与其他中枢神经系统穿透性较差的药物相比，能穿透CNS的药物(包括阿巴卡韦、拉米夫定、马拉韦罗、奈韦拉平、达鲁那韦、洛匹那韦和某些其他整合酶抑制剂)作用与改善神经认知功能和增加对脑脊液HIV RNA的抑制有关[44]。但也有研究表明。使用高渗透抗病毒药物可使HAND发生率增加74%。因此如何选择cART方案降低HAND发生率还有待商榷。同时，预防性使用降血脂药物也可降低HAND发生率。研究表明，他汀类药物能降低认知功能障碍患者血脂水平,并通过降脂功能来抑制ApoE表达，减少Aβ形成，降低脑卒中风险[45]。目前，cART是预防或延缓HAND进展的较好选择，但其只对一小部分患者有效。与24周后推迟治疗患者相比，在感染HIV病毒后不久采用cART方案治疗的患者神经认知功能会有更大改善[46]。

5 小 结

HAND起病较隐匿，临床上主要通过临床症状、神经认知功能测量表及一系列特异性生化指标进行诊断。目前没有较好的药物可以逆转HAND，只能靠一些辅助靶向治疗及cART延缓HAND进程。血脂异常作为HAND的危险因素，与HAND的发生密不可分。通过血脂的特异性生化指标如ApoE、24-羟胆固醇可有效判断神经认知功能异常情况。针对血脂异常且合并HAND的HIV/AIDS患者，应尽可能给予干预治疗，阻止病情进一步恶化，从而提高患者长期生存率及生活质量，降低并发症发生率。目前，关于HAND的发病机制尚不完全清楚，需要更进一步研究来明确血脂与HAND之间的关系，从而更好地提高HIV/AIDS患者生活质量。