湿性老年性黄斑变性诊治研究进展*

2022-11-27丁渲恒综述审校

现代医药卫生 2022年9期

丁渲恒综述，彭惠审校

(重庆医科大学附属第一医院眼科，重庆 400016)

老年性黄斑变性(AMD)是一种因感光器-视网膜色素上皮(RPE)复合体迟发性、退行性病变所致的黄斑区病变，临床特征是逐渐加重的视觉损害。目前，AMD所致使老年人视力下降在眼科疾病中占有一定比例，据估计2020年全球AMD患者多达1.96亿，而2040年AMD患者预计可能不少于2.88亿[1]。RPE细胞是一种分化成熟的细胞，有维持感光细胞所需要的多种功能。RPE在衰老过程中会产生一种在RPE和Bruch膜内胶原区间的细胞外、多形态物质，称作玻璃膜疣。黄斑区出现玻璃膜疣多意味着AMD的起病[2]。RPE的局灶性脱离、视网膜萎缩、Bruch膜和视网膜之间的新血管生长等病理特征，可进展为地图状萎缩性或脉络膜新生血管(CNV)性AMD，二者也分别称为干性AMD和湿性AMD[2]。

1 AMD的临床特点及诊断方法

干性AMD多表现为后极部对称性的不同种类、不同分布、不同大小的玻璃膜疣，因形态学分类的不同，多将其分为圆点型、网状型和混合型三大类。色素紊乱是AMD中常见的现象，患者眼底可见局灶性色素沉着或色素沉着减退。RPE上进行性、边界清楚的萎缩斑块可能出现在中心凹旁区域。随着时间推移，萎缩的斑块扩大并可能合并，形成地图状萎缩。湿性AMD除了玻璃膜疣，还能发现RPE脱离、视网膜内出血和CNV，患者眼底可见边界清晰的视网膜灰色区域。关于AMD的诊断方法，临床上常有光学相干断层扫描(OCT)、OCT血管成像(OCTA)及荧光素眼底血管造影(FFA)等方法。

1.1OCT及OCTA OCT于1991年开始用于眼科检查，最初用作对视网膜和玻璃体视网膜界面的评估。目前，OCT具有更高分辨率及更短检查时间等特点，可更容易地区分视网膜内外层、RPE和脉络膜，因此OCT常作为视网膜诊断检查的一部分[3]。如，玻璃膜疣可能出现在RPE水平，OCT能显示出地图状萎缩丢失的萎缩区内RPE层和光感受器带。视网膜下或视网膜内的液体可通过OCT图像观察到，液体以黑色缺失或隆起出现，常提示湿性AMD。当FFA无法给出明确诊断时，临床上常用OCT观察治疗效果。OCTA对视网膜和脉络膜的生理和病理性新生血管及血流有更明确的图像显示。与FFA相比，OCT拥有对视网膜和脉络膜各层血流分层的可视化能力，通过清晰的呈像，可对致病讨论点和概念的建设提供了新的思路。上述这些参数的变化与频域OCT的变化密切相关，因此可将其作为新的活性参数，用于治疗效果的评估和稳定参数或重复治疗的参考[3]。与FFA相比，OCT及OCTA为非侵入性检查，且所需时间更短。然而，图像质量、分辨率、伪影、检查过程中患者配合程度不佳，以及设备灵敏度、清晰度和眼底曝光状况等因素影响了OCT的测量精度，且在中央凹受累的情况下，也难以采用OCT测定[4]。

1.2FFA 虽然详细的眼镜检查通常可以鉴别AMD特征性病变，但FFA可获得完整的血管改变图像。AMD的血管造影诊断旨在揭示渗出(染料渗漏)及其来源。此外，FFA可以帮助确定新生血管复合体的类型(经典或隐匿型)、边界、成分和位置。经典型CNV出现在动脉期，可在早期阶段识别，此时CNV显影出强烈的、有明显边界的强荧光，且新生血管的毛细血管网可表现为网状；在后期则表现为强荧光增强并扩散，且轮廓开始模糊。隐匿性CNV可分为两种形态：(1)血管性浆液性色素上皮脱离型，主要表现为不规则强荧光，轮廓模糊，血管显影晚。(2)隐匿性CNV Ⅱ型，可观察到多处点状强荧光，晚期荧光渗漏且多表现出弥漫性，在早期阶段无法明确渗漏来源。目前，OCT及OCTA逐渐代替FFA成为AMD的首选辅助检查方法。

1.3吲哚菁绿血管造影(ICGA) ICGA是广泛应用于脉络膜组织病理的光诊断方法[5]，主要用于诊断脉络膜血管息肉样病变(PCV)。ICGA可显示出PCV分支血管网和息肉样病变，但需要与经典AMD进行鉴别。ICGA属于侵入性检查，偶尔会导致一些不良反应，如恶心、血管迷走神经反应和过敏反应。如果吲哚菁绿不小心被皮下注射，可引起皮肤变色，并持续数周[5]。FFA可用于大多数视网膜内血管病变的检测，但诊断、评估和分类视网膜血管瘤增生(RAP)时，只有依靠ICGA显示脉络膜血管。与其他CNV相比，RAP进展不同，治疗时的反应也不同。

1.4眼底自发荧光(FAF)成像 FAF可用于评估疾病和衰老过程中的RPE[6]，其能通过显示RPE组织中的脂褐素活性来提供RPE和光受体活性的信息。2019年，KARASU等[7]回顾性评估了8例脉络膜血管病变患者，患者经手术移除中央凹下脉络膜新生血管膜后将自体RPE、Bruch膜、毛细脉络膜及脉络膜全层补片从视网膜赤道部分离并置于黄斑下方，术后随访7～30个月，采用FAF检查时表现出自身荧光，且脂褐素评价为有活性。该研究指出，FAF在监测移脉络膜及RPE活性方面具有重要作用。

2 AMD的治疗

目前，已有关于改善或延缓AMD病情的重大进展，但仍没有方法能治愈该疾病。

2.1激光治疗激光治疗视网膜，特别是对RPE的激光治疗，能减缓或防止AMD的进展，其主要是通过改进RPE的功能来实现。激光治疗被认为能改善RPE的吞噬作用，从而阻止玻璃膜疣和色素改变，使整个视网膜的功能得到改善[8]。2015年，Cochrane协作组织对激光治疗AMD的相关研究进行系统分析，未能确定常规激光治疗对AMD进展的任何影响，尽管玻璃膜疣的确有所减少，但对疾病进展没有积极影响，而且晚期AMD和视力丧失的发生率与对照组无显著差异[9]。因此，目前并不推荐单纯采用传统激光治疗任何阶段AMD。

2.2光动力疗法(PDT) 20世纪90年代末，临床开始采用PDT治疗AMD。光敏剂维替泊芬静脉注射剂量为6 mg/m2，低能量时可见红色激光(689 nm)进行光子激活。活化的染料形成反应性自由基，损害血管内皮并使新生血管闭塞。维替泊芬是被美国食品药物管理局(FAD)批准用于治疗AMD的药物，且多项研究已证实，PDT治疗AMD是有效、安全的[10]。因为光敏剂对CNV的选择性使其比正常血管更能保留染料，能够直接定位病变区域而不损伤周围组织。但随着更多、更有效的AMD治疗方法的出现，临床以较少采用PDT治疗湿性AMD。目前，AMD的治疗以抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗为主，PDT已极少单独使用。

2016年，一项meta分析显示，治疗第12个月时，单药组(抗VEGF)最佳矫正视力(BCVA)优于联合组(PDT联合抗VEGF)，但2组在其他指标上无显著差异[10]。该研究提示，抗VEGF单药治疗比联合治疗对视力恢复更有效，但两种治疗方法对视网膜中央厚度(CRT)和注射次数的影响还需要进行更多的大样本研究。因此，对于单药治疗无效的AMD患者，可考虑二线药物联合治疗。

2.3抗VEGF治疗玻璃体腔注射抗VEGF治疗可阻止新生血管形成，减少血管渗漏，因此能相对减缓或改善湿性AMD对视力的损害。

2.3.1贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆IgG1，能与VEGF-A亚型结合，用于癌症治疗[11]。贝伐珠单抗与眼用抗VEGF药物拥有类似的疗效且成本低廉，其在FAD批准雷珠单抗治疗湿性AMD之前，已作为一种非适应证治疗药物用于临床，且目前仍是治疗湿性AMD的选择之一。目前，已有不少研究证明贝伐珠单抗治疗AMD的效果不亚于雷尼珠单抗[11]。关于贝伐珠单抗由于缺乏抑制VEGF的特异性而导致严重不良事件发生率较高的争论，目前尚未解决。VAN ASTEN等[12]从社会角度对各类抗VEGF药物进行效益分析时发现，每年使用贝伐珠单抗的治疗费用约为27 087美元，阿柏西普约为31 000美元，雷珠单抗约为33 000美元，三类药物的治疗效果无统计学差异，但贝伐珠单抗成本最低。关于贝伐珠单抗超范围使用的合理性仍在讨论中，但贝伐珠单抗仍不失为是一种有效、安全、廉价的治疗湿性AMD的选择。

2.3.2雷珠单抗雷珠单抗是一种重组人源化IgG1单克隆Fab片段，以眼部使用为基础设计，通过贝伐珠单抗相同的亲本抗体产生，能结合VEGF-A[2]。雷珠单抗安全、有效，用于临床已超过15年，目前仍为湿性AMD治疗的一线用药。有研究通过对比雷珠单抗与阿柏西普的疗效发现，治疗超过12个月时，二者在平均视力增加和注射次数方面无显著差异；治疗超过24个月时，二者在黄斑区萎缩的发展或生长速率方面无显著差异[13-14]。

2.3.3阿柏西普阿柏西普是一种抗VEGF-A药物，对VEGF-A、VEGF-B亚型等有着高亲和力，于2011年被FAD批准用于湿性AMD治疗[15]。阿柏西普是由人VEGF受体1及受体2配体结合结构融合到IgG1片段结晶区组成的重组融合蛋白[15]。在玻璃体腔中，阿柏西普对VEGF的亲和力高于雷珠单抗，更大的亲和力可以转化为更高的疗效，或如数学模型预测及早期临床试验所支持的，阿柏西普治疗剂量更少但对眼睛的作用持续时间更长[16]。有研究随机将2 419例患者分为每月0.5 mg组、每月2 mg组、每2个月2 mg组，雷尼单抗每月0.5 mg组，各阿柏西普组治疗疗效均不亚于雷珠单抗组，提示阿柏西普较高的结合亲和力能支持药物持续作用，且每2个月1次的药物注射方案有可降低频繁手术带来的风险及经济负担[16]。有研究在最初3个月内于玻璃体腔注射阿伯西普2 mg(每月1次)后并延长注射药物的间隔2、4周，结果显示，患者在第52周时视力和解剖结构有明显改善，并将结果维持到第96周，其中2周组和4周组结果相似[17]。

2.3.4康柏西普康柏西普与阿柏西普结构类似，对VEGF-A、VEGF-B及胎盘生长因子亲和力高[18]。康柏西普的Ⅰ～Ⅲ期临床试验结果证明，其可有效改善湿性AMD患者BCVA、CRT，并可缩小CNV面积，在治疗第3个月时患者BCVA已有较明显改善，第12个月时部分患者BCVA仍有提高，而且1年内多次玻璃体腔注射康柏西普未出现不良反应。康柏西普治疗湿性AMD的有效方案：前3个月每月1次，后每季度按时注射，且在相同治疗方案下，康柏西普较其他抗VEGF药物有更好疗效[19]。一项关于康柏西普和雷珠单抗治疗湿性AMD疗效和安全性的回顾性研究表明，在1年的治疗及随访后，2组药物改善BCVA的效果相似，但在CRT方面无显著差异(康柏西普组平均下降191.5 μm，雷珠单抗组下降187.8 μm)；2组药物注射次数有显著差异(康柏西普组为7.4针，雷珠单抗组为8.7针)，但药物注射时间间隔无显著差异[20]。该研究提示，康柏西普和雷珠单抗治疗湿性AMD的疗效相当，但康柏康普药效时间更长。一项研究对既往18项随机对照试验(共计1 285例参与者)的回顾性分析表明，康柏西普比雷珠单抗更能降低血浆VEGF水平[21]。

2.3.5Brolucizumab Brolucizumab由诺华公司研发，是一种低分子量VEGF抑制剂[22]。Brolucizumab结合并抑制VEGF-A的3种主要亚型(VEGF110、VEGF121和VEGF165)，并阻止与受体VEGFR-1和VEGFR-2的相互作用，抑制内皮细胞增殖、新生血管生长、血管通透性增加。美国和波多黎已批准Brolucizumab用于治疗湿性AMD[22]。两项Ⅲ期试验(HAWK和HARRIER)对比了Brolucizumab和阿柏西普治疗湿性AMD的疗效[23]，并将1 817例患者随机分为Brolucizumab组(玻璃体腔注射Brolucizumab 3 mg或6 mg)和阿柏西普组(玻璃体腔注射阿柏西普2 mg)。治疗3个月后，Brolucizumab组每12周注射1次，如果疾病活动存在，间隔时间调整为每8周；阿柏西普组每8周注射1次。第48周时，2组BCVA改善情况类似，在HAWK研究中，Brolucizumab组患者BCVA分别为6.6(6 mg组)、6.1(3 mg组)，阿柏西普组为6.8；在HARRIER研究中，Brolucizumab 6 mg组BCVA为6.96，阿柏西普组为7.6。从基线到第48周，Brolucizumab 6 mg组中心凹厚度比阿柏西普组减少更多。视网膜液的治疗结果更倾向于Brolucizumab而非阿柏西普。2组不良事件发生率无显著差异。第96周BCVA结果延续了自第48周时的疗效。与阿柏西普组相比，Brolucizumab 6 mg组继续表现出更高的视网膜下液及视网膜内液治疗效果。Brolucizumab每12周注射1次的治疗模式能从第48周维持到第96周。Brolucizumab表现出良好的总体耐受性[24]。

在FDA批准Brolucizumab后，美国视网膜专家协会(ASRS)开始收到玻璃体腔注射Brolucizumab治疗AMD后出现炎症的报告。除了眼内炎的病例外，还包括视网膜血管炎、血管阻塞和严重的视力丧失[25-26]。部分研究分析了上报ASRS的视网膜血管炎病例特征后指出，视网膜血管炎已在采用Brolucizumab治疗的一系列患者中被确认。视网膜血管炎和眼内炎的表现为大、小视网膜动脉的闭锁、小静脉周围异常，并伴有严重的视力丧失。因此，需要高度警惕在注射Brolucizumab前后仔细检查是否有活性炎症的迹象。此类并发症最佳的治疗策略仍在探索中[27]。

2.4给药方案目前，在诊断、治疗和管理方面存在的巨大挑战，这些因素影响着AMD患者获得最佳疗效。如患者个体特征及经济状况等，增加了AMD治疗决策和管理的难度。因此，个性化方案对AMD患者的治疗至关重要。目前，对于湿性AMD，临床常用的抗VEGF治疗方案有4种：(1)每4周或每8周注射1次的固定方案；(2)PRN策略；(3)治疗-延长方案；(4)季度治疗方案[28]。目前，几乎所有的玻璃体腔注射抗VEGF药物的初期都是前12周，每4周1次。一旦病情稳定，就会根据临床状况和主治医生的判断量身定制后续治疗方案，减少治疗频率，减少对患者生活的不便。PRN方案为前3次每4周1次的抗VEGF注射后定期随访，并通过评估OCT、FFA等影像学检查以发现疾病的早期复发情况。根据再治疗标准，只有活动性疾病的患者，如OCT显示有视网膜积液、新的或持续出血或染色渗漏等，则进行后续抗VEGF注射。该方案允许减少注射次数。治疗-延长方案是逐步延长就诊、药物注射之间的间隔，经过前3个月固定治疗后，若符合无疾病活动标准时，患者接受注射并延长治疗间隔，通常1次延长2周，直到最长间隔12～16周。如果CNV病变重新激活，治疗间隔同样缩短[29]。与固定的每个月再治疗相比，该方法减少了药物注射次数，同时降低了就诊次数，同时保持了总体良好的BCVA。与PRN方案相比，治疗-延长方案减少了随访次数及药物注射次数[30]。