促性腺激素释放激素激动剂对卵巢储备功能影响的研究进展

方倩倩，马建婷

作者单位： 315400 宁波，宁波大学医学院

促性腺激素释放激素激动剂（GnRH a）是人工合成的促性腺激素释放激素的衍生物，能够抑制垂体促性腺激素的分泌，使垂体功能受到抑制，导致卵泡刺激素、黄体生成素及卵巢性激素水平明显下降，但其对卵巢储备功能是否有影响没有明确的结论。结合近年来国内外文献，本文就GnRHa对相关卵巢储备功能预测指标的影响进展进行阐述。

1 GnRHa

促性腺激素释放激素是由下丘脑分泌的多肽激素，可刺激垂体合成促性腺激素，从而促进卵巢分泌性激素。GnRHa是人工合成的促性腺激素释放激素的衍生物，其通过改变促性腺激素释放激素的第6 位和第10 位氨基酸，导致新产生的肽链结构稳定，半衰期延长，与相应受体的结合能力也增加100 ～200 倍，使得GnRHa 能够抑制垂体促性腺激素的分泌。其具体表现为在首次用药7 ～14 d内使垂体促性腺激素短暂升高，如持续使用，则使垂体功能受到抑制，导致卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）及卵巢性激素水平明显下降，这种低促性腺激素状态被称为下调调节[1]。因此，GnRHa在临床上被广泛应用于治疗对雌孕激素敏感的相关女性生殖系统疾病，如子宫内膜异位症（EMT）、子宫肌瘤、子宫腺肌症及子宫内膜癌等。GnRHa 使用是否对卵巢储备功能有影响，现文献少有报道。卵巢储备功能是指卵巢中卵母细胞的数量及质量，其有效反映了女性排卵、性激素分泌能力及生殖潜能，是评价女性生育能力的重要指标。正常情况下，随着年龄的增长，卵母细胞内线粒体含量逐渐减少，ATP含量降低，DNA变异及非整倍体增多，卵母细胞质量及随后形成的胚胎活性降低，卵巢储备功能下降[2]。目前评估卵巢储备功能和预测卵巢反应指标有实验室检查和超声检查。

2 卵巢储备功能的检测

2.1 实验室检测指标

2.1.1 雌激素（E2） E2 属于类固醇激素，除卵巢分泌外，脂肪、肝脏、肾上腺、乳腺及神经组织也可分泌[3]。以经期第1 ～3天为基础值，研究表明女性月经周期第2天血清E2 水平逐渐升高[4]，并通过负反馈调节抑制血清FSH 水平，因此在卵巢储备功能下降（DOR）早期，E2较FSH 早升高[5]，且会随着月经周期波动，单独用于预测卵巢储备功能准确度较低[6-8]。张秀萍等[9]研究发现在IVF-ET治疗的218例26 ～45岁女性中，均在月经周期的第2 ～4天测量血清E2，按年龄分为26 ～30岁组，31 ～35岁组，36 ～40岁组，41 ～45岁组，年龄≤40对的3 组基础E2 水平无差异（P ＞0.05），而41 ～45岁组E2 水平高于其他年龄组（P ＜0.05）。而该研究中根据卵巢反应性分组，正常反应组血清E2 水平与不良反应组无差异（P ＞0.05）。何于夏等[10]研究报道年龄介于23 ～46岁接受体外受精的不孕症妇女中，正常卵巢反应组、低卵巢反应组与高卵巢反应组血清基础E2 水平无差异（P ＞0.05）。以上研究表明E2 水平有一定的年龄相关性，但不能准确预测卵巢储备功能及卵巢反应性。

2.1.2 基础卵泡刺激素/黄体生成素（FSH/LH）比值 由于卵巢-垂体反馈，在卵巢储备功能下降，剩余卵泡减少时，对垂体促性腺激素反应低下，雌激素分泌减少，负反馈减弱，导致FSH 及LH 分泌增加，而FSH 升高早于LH 升高，因此，在卵巢储备功能下降早期，FSH/LH 比值表现为升高[11]。FSH/LH 预测卵巢储备功能及卵巢反应性阈值至今无统一定值，现有的研究报道在≥2.0 或≥3.0 不等[12-19]。在刘颖等[12]的研究中，bFSH/bLH≥2.0 的不孕症患者其卵巢反应明显差于bFSH/bLH＜2.0 组（P ＜0.05），而贺春等[19]发现当FSH/LH＞3.0 时，FSH/LH比值逐渐增大，卵巢储备功能随着下降。

2.1.3 抑制素B（INH-B） INH-B 为异二聚体糖蛋白，属于转化生长因子 超家族。在卵巢储备功能下降早期，卵巢分泌的INH-B 通过下丘脑-垂体-卵巢轴负反馈抑制垂体分泌FSH，INH-B水平的下降早于FSH 升高[20]，当INH-B ＜45ng/L 时提示卵巢储备功能降低[21]。INH-B 水平存在周期内及周期间变异，在卵泡发育早期开始升高，中期达峰值，在整个黄体期处于较低水平[6]，常在月经周期2 ～5d检测[22]。由于其受月经周期影响波动较大，单独评估卵巢储备功能价值有限[23]。

2.1.4 抗苗勒管激素（AMH） AMH 属于转化生长因子 家族[24]，来自卵巢内的颗粒细胞，通过旁分泌与自分泌的方式影响卵泡的生长发育，独立于下丘脑-垂体-性腺轴[25]，在月经周期内及月经周期间波动小，稳定性好，可以随时检测[26]。女性在23 ～25岁时血清AMH 水平最高[27]，随年龄增长，窦卵泡不断减少，AMH 水平不断下降[28]，其变化早于FSH、LH 及E2，可以更早反应卵巢功能下降[29]。

2.2 卵巢功能的超声检查 窦卵泡计数（AFC）：基础AFC 为早卵泡期经阴道超声检测到的直径2 ～10 mm的窦卵泡数量[30]，能间接反映出卵泡池中的剩余卵泡数，其敏感度和特异度高于其他检测手段，预测价值可与AMH 等同[31-32]。但有研究认为AFC仅反映卵泡的数量，对评估卵泡质量价值有限[6]，主要是用于预测卵巢反应性，评估活卵数等。

3 GnRHa 对卵巢储备功能的影响

3.1 GnRHa 对AMH 的影响 最近Peng 等[33]运用逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）技术分离出GnRHa DNA 片段，证明其中一段长380 bp 的片段存在于黄体颗粒细胞，证明GnRHa可以调节人黄体颗粒细胞上存在的促性腺激素释放激素受体的表达，并诱导颗粒细胞凋亡，这说明了其有直接作用于卵巢的可能性。Mohamed 等[34]报道在3个月内每隔4 周注射3.6 mg 戈舍瑞林的21 名II～IV期子宫内膜异位症患者，第4 周用药前与第8 周用药前血清中的AMH 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；另Marschalek 等[35]报道3个月内每隔4 周注射3.75 mg 亮丙瑞林治疗的22 名子宫内膜异位症患者，用药前、第4 周、第8周及第12 周血清中的AMH水平差异无统计学意义（P ＞0.05）。上述研究说明治疗子宫内膜异位症患者，应用GnRHa在12 周内对其血清AMH水平无显著影响。在周密等[36]的研究中，对50 名腹腔镜手术后的子宫内膜异位症患者术后3～5 d 内注射GnRHa 3.6 mg，1 次/28 d，连用3 次的实验组，术后6、12个月随访血清AMH 水平均高于仅接受腹腔镜下单侧卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术的患者（对照组）（P ＜0.05）。而在刘荣等[37]的研究中，对40例年龄20 ～38岁行腹腔镜下单侧卵巢异位囊肿剥除术的患者于术后3 d 皮下注射3.75 mg 醋酸曲普瑞林，1次/28d，连用6次，用药后6个月血清AMH较用药前明显下降（P ＜0.05）。结合以上研究可以得出腹腔镜治疗单侧卵巢子宫内膜异位囊肿可造成患者血清AMH 下降，但术后应用GnRHa 可使垂体功能受抑后使卵巢处于暂时性“休眠状态”。在缺乏高雌激素的反馈性抑制作用下，更多不依赖于FSH 的原始卵泡不断被募集、生长和发育，而其表面颗粒细胞可分泌更多的AMH，从而表现为血清AMH 水平升高，这也有利于术后卵泡池的调节与恢复，从而促进卵巢功能恢复。Su 等[38]在黄体中期对33 名平均年龄为（30.3±8.5）岁的健康女性注射1 次亮丙瑞林3.5mg，注射后第7天与用药前比较AMH水平下降（P ＜0.05），然后逐渐升高，到第14天与第30天分别比黄体中期高13%和32%（P ＜0.05）。而Drakopoulos 等[39]研究发现52 名18 ～43岁卵巢正常反应的IVF患者在月经周期第21天起予0.1mg曲普瑞林皮下注射连续14d，血清AMH在第7天较用药前下降（下降14.9%，P ＜0.05），在第14天较第7天升高（17.4%，P＜0.05），与用药前差异无统计学意义（P ＞0.05）。该研究表明GnRHa 可使卵巢正常反应女性血清AMH水平短暂下降后升高至用药前水平，甚至超过用药前水平，尽管用药后第14天与用药前相比仅有数值上少量升高，但因测量间隔较短，考虑可能为GnRHa未完全起效所致。综上所述，GnRHa 的应用可使不同卵巢反应性的育龄期女性AMH升高，对卵巢储备功能具有保护作用。

3.2 GnRHa 对血清性激素的影响 在Mohamed 等[34]的报道中，3个月内每隔4 周注射3.6 mg 戈舍瑞林的21 名II ～IV期子宫内膜异位症患者，第4 周用药前患者FSH/LH 较用药前下降，第8 周用药前患者FSH/LH 较前下降，但下降率较前降低，而第4 周用药前E2 与第8周用药前差异无统计学意义（P＞0.05）。在Marschalek 等[35]的研究中，3个月内每隔4 周注射3.75 mg 亮丙瑞林治疗的22 名子宫内膜异位症患者，用药前、第4周、第8 周及第12 周血清中的FSH 水平仅第4 周下降（P ＜0.05），而血清LH水平用药后均较前下降（均P ＜0.05），且第4 周时FSH 变化率低于LH 变化率，因此可得用药后FSH/LH 均较前下降，E2 水平使用激动剂后与用药前差异均有统计学意义（均P ＜0.05）。Su 等[38]对黄体中期的33名平均年龄为（30.3±8.5）岁的健康女性予亮丙瑞林3.5 mg 肌肉注射1 次，用药后7 及14dFSH 均较前下降（均P ＜0.05），用药后30 d 恢复用药前水平（P ＞0.05）；而血清LH 用药后7 d 较前无明显变化（P ＞0.05），用药后14 及30 d较前均下降（均P ＜0.05）。由此可得用药后7 d 患者FSH/LH 比值下降，而用药30 d后FSH/LH 比值升高，E2 水平用药后均较前下降（均P ＜0.05）。综上所述，GnRHa可使卵巢子宫内膜患者FSH/LH比值及E2 均下降，使卵巢正常反应的女性FSH/LH 比值短期内下降，后升高，E2下降，其对女性血清性激素的影响没有统一的结论。

3.3 GnRHa对AFC的影响 在邱诗贤等[40]进行的关于接受腹腔镜下双侧卵巢子宫内膜异位囊肿剔除手术的60 名22～35岁卵巢子宫内膜异位囊肿患者术后卵巢储备功能影响的研究中，将患者随机分为3 组，A 组20 名患者术后1 周肌肉注射GnRHa（醋酸曲普瑞林）3.75 mg，1次/28 d，连用3个月；B 组20 名患者连用6个月；C组20 名患者不予药物治疗，停用GnRHa，月经恢复后下一个月经周期第5天测量AFC；术前3 组AFC 无明显差异（P ＞0.05），术后A 组及B 组AFC均高于C 组（均P ＜0.05）。由此可得GnRHa 对卵巢子宫内膜异位囊肿术后患者卵巢储备功能具有保护作用，但由于GnRHa 对AFC 影响的相关研究目前较少，不能得出其对卵巢反应正常患者AFC的影响。

4 总结

GnRHa是临床上常用的治疗子宫内膜异位症、子宫腺肌症及IVF 药物，可有效防止复发、减轻症状及提高IVF-ET 成功率，而目前已有的研究表明其可使女性血清AMH 及AFC 升高，这提示GnRHa对卵巢储备功能具有保护作用。现有研究中涉及基础血清FSH/LH 比值变化及基础血清E2 变化的研究没有一致的定论，考虑其受月经周期变化浮动较大，对于预测卵巢储备功能的价值有限。因此关于在使用GnRHa 后卵巢储备功能预测的相关研究中，应主要参考血清AMH及AFC这两项指标，相对准确率较高，从而减少不必要的检测，减少医保支出。