肺原位腺癌手术与随访之争议解析*

史文松 胡玉缀 王 慧 常国涛 郑慧禹 杨玉伦 李向楠 赵晓刚

肺原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)的发生、发展是一个多基因参与、多步骤渐进的过程,由于细支气管肺泡干细胞位于细支气管和肺泡交界处,有修复细支气管和肺泡损伤、自我更新和分化的能力,可传代分化出Ⅰ型和Ⅱ型肺泡细胞与细支气管细胞,细支气管肺泡干细胞在细支气管和肺泡损伤修复和内环境稳定中起重要作用,在外环境诱导及某些特定基因突变的内外因素作用下,易发生转化、扩增或增殖成为肿瘤干细胞,进而发展成不典型腺瘤样增生、肺原位癌和腺癌[1]104。而肺AIS通常影像学表现为肺磨玻璃结节(ground glass pulmonary nodules,GGN)。GGN是一种基于密度改变的影像学表现,只要是引起肺泡腔充气程度的任何改变,都可以在CT影像上形成GGN:肺窗(窗宽1 450HU～1 500HU,窗位-500HU～-450HU)图像表现为局限性密度增高而不掩盖经过其的支气管血管束的肺部异常密度影,表现为类似磨砂玻璃,呈现云雾状的圆形、类圆形病灶(3cm以内)。也就是说,GGN只是影像学上一种客观的描述,因此炎症感染、肿瘤都可以表现为这样的影像。肿瘤引起的GGN,病理性质分为不典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)、AIS、微小浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)、浸润腺癌(invasive adenocarcinoma,IAC)四种。其中AAH属于癌前病变,被认为是肿瘤的良性阶段,建议定期随访观察;MIA、IAC被认为是肿瘤的恶性阶段,建议手术切除。

AIS的分类在业内存在很久的争议,在之前,被世界卫生组织(World Health Organization,WHO)划分为肺癌的超早期,尽管很多专家对此持否定态度。在2021年4月发布的《WHO胸部肿瘤分类(第5版)》中的肺肿瘤分类目录相较2015年5月发布的《WHO胸部肿瘤分类(第4版)》做出了重新的分类和排版,把AIS和AAH从腺癌目录中移出,另归类到腺体前驱病变,而MIA依然归类为腺癌。自此,国内各类医生对此展开热烈讨论,观点不一,从而更加引起患者的困惑不解。肺AIS 的胸部 CT 通常表现为纯磨玻璃结节(pure ground glass pulmonary nodules, pGGN),本文对肺AIS的争议进行辩证分析,期待能够使相关专科医师及患者更加深入了解相关信息,拥有自己的判断。

1 AIS的历史定义及惰性生物学行为

早在 2011 年,国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC)、美国胸外科协会(American Thoracic Society,ATS)和欧洲呼吸协会(European Respiratory Society,ERS)联合提议弃用细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma,BAC),并提出了肺腺癌的新分类:AIS、MIA、IAC和IAC变异型[2]。2015年《WHO胸部肿瘤分类(第4版)》采纳了该提议,AIS 被明确定义为局限的、大小不超过3cm,沿着肺泡贴壁生长的,无间质、血管或者胸膜侵犯的腺癌。AIS 的诊断基于排除间质、血管或者胸膜侵犯,属于浸润前病变。《WHO胸部肿瘤分类(第5版)》作者在 2020 年世界肺癌大会的汇报中提到,第5版的分类结构把生物学行为(包括良性、癌前病变、癌)相近的肿瘤或者病变归类在一起,以求获得更清晰的分类。因此,将 AAH 和 AIS 从腺癌的目录移出,另归类到腺体前驱病变。

值得注意的是,第5版胸部肿瘤分类并没有更改AIS的ICD-O-3编码,AIS 编码依旧为 8250/2和8253/2,ICD-O-3的第5位编码“/2”代表AIS依旧定性为非浸润性,无侵犯周围间质、血管和胸膜的原位腺癌。因此,国内外病理科医生也未将此改变作为更新要点重点推出,但是此次WHO分类的改进有助于凸显AIS的惰性生物学行为。也就是说,对于AIS,它的病理学编码及定义都没有改变，AIS仍然是局限在上皮内的癌细胞,但对于周边组织、间质、血管、胸膜都没有侵犯,与良性阶段的AAH具备相同的特点,可以被认为是肿瘤的良性阶段,又称为0期肺癌,理论上讲AIS的术后复发率为0。

2 肺AIS的影像病理特征

肺AIS的病理特征为:肿瘤细胞严格地沿着以前存在的肺泡结构生长(贴壁状生长),缺乏间质、血管和胸膜侵犯。与AAH不同点在于细胞密度增加,细胞之间缺乏间隙,与周围正常肺组织界限非常清楚。分为非黏液型和黏液型两型,非黏液型最常见,直径≤3cm。郑向鹏等[1]111-112认为体检时发现的GGN(即偶发性GGN),如果经抗炎治疗或较长时期的观察不消失(即持续性GGN),应高度警惕,如果同时存在“肿瘤微血管CT成像征”时,需警惕AIS可能。所谓肿瘤微血管CT成像征为在增强薄层CT上观察到异常增生的血管移动进入肿瘤内且与瘤体内部的微血管互相联通的现象(血管移动+联通现象)。简单描述为肺AIS=持续性GGN+肿瘤微血管CT成像征。

3 肺AIS随访或手术的辩证分析

有人认为既然肺AIS与癌前病变并列,不再属于恶性肿瘤,而是肿瘤的良性阶段,那么理所应当它并不需要手术切除,对这样的GGN进行手术操作属于过度治疗。也有人认为肺AIS手术治愈率100%,而当其转换为MIA时治愈率理论上就达不到100%了,另术前无法精准判断出到底是肺AIS还是MIA,需要完整切除后的常规病理标本方可区分,且二者之间的界限并不十分明确,临床考虑AIS时手术效果应该最好。下面对肺AIS的特征、手术或随访争议进行辩证分析。

3.1 肺AIS如何确诊

只有完整切除的肿瘤才能诊断为 AIS,活检的肿瘤样本因为无法排除未被活检的其他部位没有间质、血管或者胸膜侵犯,而无法明确诊断为 AIS。目前也不建议术前对GGN进行诊断性穿刺活检,存在一定的假阴性、气胸、血胸、针道播散等风险。手术之前给出的肺AIS诊断意见,都是医生根据该结节影像学的大小、形态、密度等参数做出的经验性判断,并非百分百准确,甚至手术中的冰冻病理也无法精确判断。因此,无论是影像学还是术中冰冻病理学都无法精准实现AIS 的诊断,不存在 AIS 无需手术切除的说法,因为 AIS 都是手术切除之后的石蜡病理才能明确的[2]。

3.2 AIS是否可长期随访观察

AAH、AIS、MIA、IAC四种分类被认为是肿瘤性GGN发展的不同阶段,前二者属于良性阶段,后二者属于恶性阶段。它们被认为是一种连续性的、风险逐渐升高的、渐进式的生长过程。它们之间的细节差异只有在切除后的病理石蜡切片才可以精准区分。它们彼此阶段之间的时间间隔与转化时机、转化表现,目前尚不明了,并不能做到从影像学上精准预判;只能知道大多数肺AIS属于惰性生长:往往3年～5年增长1mm～2mm,有些更慢,但也有少数快速生长、密度增高、转移风险增高,其中的原因并不清楚。因此,即便是AIS处于良性阶段,仍然无法得出它永远不会发展变化的结论,也无法杜绝它向MIA转化的可能,更无法遏制它向恶性阶段发展的趋势。如GGN位于AIS和MIA阶段采用局限性肺切除(肺楔形切除和肺段切除)即可达到较好治疗效果,但随访期间常无法精准判断时机,当转化为IAC阶段需行肺叶切除方能达到根治目的,会损失更多的健康肺组织。

3.3 既然怀疑癌,为何医生还建议随访复查

肺位于胸腔内,纵隔两侧,右肺被斜裂和水平裂分为上、中、下三叶,左肺被斜裂分为上、下两叶,属于不可再生器官。肺表面为脏胸膜被覆,光滑, 幼儿肺的颜色呈淡红色,随年龄增长,空气中的尘埃吸入肺内,逐渐变成灰色至黑紫色。虽然目前肺结节患者多采取微创手术即可达到治疗效果,但与肺手术直接相关的并发症有出血、微创手术中转开胸、呼吸衰竭、乳糜胸、肺水肿、胸腔感染、胸腔积液、余肺扭转、支气管胸膜瘘、神经损伤、食管损伤、皮下气肿、胸闷气短、手术切口愈合不良及慢性疼痛等,与手术相关的并发症有麻醉意外、下肢静脉血栓形成、肺栓塞、心脑血管意外、其他脏器短期内功能下降等。手术相关并发症的存在仍是选择手术患者需要考虑的。而肺AIS大多属惰性病变,多数经长期随访复查可稳定存在,待其出现“四增”(直径增大、CT值增密、肿瘤血管增粗、做增强CT扫描时有明显增强)后及时处理多数不影响疗效,所以专科医师会经常采取随访复查的治疗策略。临床也会遇见有一部分影像学高度可疑恶性结节的GGN经一段时间的随访复查或经药物治疗可减小、消失,对这一部分肺结节患者,一定时间的随访复查尤为重要。另外，肺不可再生,对于肺功能差的患者手术后肺功能更差,需额外慎重;对于不同肺叶、不同侧的多发肺结节患者而言,在了解其肺结节长期变化趋势后采取最适宜处理策略更为稳妥。

因此,笔者认为,对临床考虑AIS的患者,建议权衡手术和随访风险的利弊后确定治疗方案,多数经随访复查不影响其治疗效果。如没有拿到一定时间随访复查观察其动态变化的规律,怀疑癌就切除,是否获益尚值得商榷。

3.4 肺AIS随访观察中手术时机如何把握

肺AIS 如果选择随访观察,是否会来不及手术,发生转移？是否在有了变化之后再去切除已经晚了？是否随访变化后手术跟AIS阶段手术的效果一样？这些都是临床上经常碰到的疑惑问题。随访过程中可能会发生病理升级,这是有可能的。随着GGN的体积增大、密度增高,内在的病理性质也会随之升级。术中冰冻病理提示AIS,术后常规病理升级为MIA,这是很常见的事情。然而Xi等[3]回顾性分析2012年～2017年接受手术的AIS/MIA 1 644名患者(422名AIS和1 222名MIA),5年无复发生存率为100%。日本东京国家癌症中心胸外科Yotsukura等[4]回顾了1998年～2010年于该中心切除的207例AIS和317例MIA,在后续的10年随访中,两者均未发现有复发的病例。所以无论是AIS还是MIA,预后都是比较好的,可以说临床考虑AIS时暂不处理,待其转变为MIA时干预并不影响预后。

那么是否随访等待增大再进行手术就一定没有问题？这里也有一些值得注意的地方:(1)AIS属于病理诊断,对于那些影像上认为是AIS,事实上是MIA的患者而言,继续随访观察就有可能成为IAC,理论上存在了转移的风险。(2)随访到什么程度才可以正好卡在MIA的时机手术,本身是没有精准参数的,大多数是凭借胸外科医生经验来判断。这种评估模式本身就存在误差,从而对那些相对快速生长的少数GGN患者,弊大于利。(3)随访观察存在测量误差,每次CT测量误差可以在1.7mm左右,只有增大2mm以上才可以认为是增大,同理密度的测量也存在误差。这些误差造成的影响对于缓慢生长的GGN几乎可以忽略,但对于生长相对快速的少数GGN则值得警惕。

因此,笔者认为,GGN判断为AIS的患者,定期随访观察看动态变化,是目前临床上可行的一种方案。即便在AIS结节出现增大、密度增高的时候进行手术,从大概率事件而言,仍然是相对安全的,但并不代表小概率事件的极端案例不会发生。统计学意义上的P<0.05代表着95%的结论成立,并不能完全代表被统计数据之外无限的可能,对此统计学的泰斗们早已有了定论。

3.5 肺AIS患者用哪些检查方法进行随访

对于肺AIS患者的随访观察,CT是唯一方案？CT随访定期动态观察看变化,出现“四增”则考虑手术,是目前临床上常用的GGN随访方案。但CT长期随访带来辐射效应的累积,也是值得患者注意的地方。McCunney等[5]评估了长期肺癌筛查计划相关的放射线致肺癌的风险,表明长期(20年～30年)的低剂量CT肺癌筛查可能会因累积辐射暴露而独立增加除吸烟之外的肺癌风险。虽然所需时间较长且比率较低,但CT随访观察人口基数大的话,也是不小的数字。因此对于肺部GGN考虑AIS惰性生长的肿瘤时,一般建议拉长随访间隔,避免辐射效应。

事实上,CT随访观察并非评估GGN动态变化的最佳工具。影像学改变具有滞后效应,GGN内部的分子结构及相应信号通路分子变化是优先于CT改变出现的。但结节的CT影像学改变与病理性质并不总是相互印证的,相关性存在但并非绝对一致。科技的限制决定了目前临床上只能广泛采用CT来管理GGN,其实CT影像学改变的特点隶属于宏观角度、被动发现、滞后效应。

液体活检的技术正在发展中,包括肺癌七种抗体检测、循环肿瘤细胞(circulating tumor cell, CTC)、DNA甲基化测序等。如果能够发现血液中某种特定标志物,能够早于影像学CT改变,及时识别GGN病理性质的变化,那么手术与CT随访的争议也就烟消云散了。根据理想的血液标志物,在AIS刚刚转变为MIA的时候,也就是良性阶段转变为恶性阶段的时候,予以手术处理。这样既不需要考虑过度治疗的诟病,也符合早诊早治的肿瘤原则,两全其美。

因此,笔者认为,科技是在不断进步的,要以发展的眼光来看待AIS的问题;以哲学的态度来对待AIS手术与随访的争议;以“有理、有利、有节”的思想来思考手术与随访的利弊,患者的利益才可以最大化的实现。

3.6 理性认识AIS,制定个体化诊治方案

理解AIS的惰性生长特征,重视肺AIS患者长期随访复查的重要性(大于5年,每年1次薄层CT)及原始DICOM格式(一种医学图像格式,Digital Imaging and Communications in Medicine)影像资料留存,如随访期间出现“四增”时,及时的干预方不影响长期预后。Lee等[6]观察性研究了208个观察了5年且处于稳定状态的GGN,所有病灶均是在常规体检过程中发现的,中位随访时间为136个月。95%的病灶初始直径小于6mm,在8.5年的时间内平均增长了约3.2mm,27个(13%)病灶在观察过程中出现了生长现象,其中3例进行了活检,均提示为腺癌,8例患者出现新发实性成分。指出直径小于6mm且稳定5年以上的GGN也不能掉以轻心,仍然有恶变的可能,尤其出现新发实性成分,更应该引起警惕。

同时，关注长期随访过程中患者的心理问题,临床考虑AIS患者往往缺乏对疾病的了解,心理压力过大,即便对此有了深入学习,仍然对存在的诸多不确定性充满困惑与纠结,从而严重影响生理健康。心理的压力与生理的健康相互影响、交相呼应,往往会成为工作生活中的心病。针对AIS的诊疗策略,应该不仅仅着眼于客观上疾病的发展规律,也应该重视患者心理因素及主观感受。综合所有影响身心健康的因素,将医患共同决策应用于肺结节诊疗过程中,将临床指南与共识个体化应用到患者身上[7-9],制定相应的策略,才是最好的应对方案。

综上,笔者并不认同对GGN的肺AIS患者进行手术操作属于过度治疗。如果此过度治疗成立,那么在无法百分百确定AIS的诊断时,医生的建议会更加保守，直至该病灶出现明显进展,出现IAC明显征象时候才建议手术,这并不符合肺癌早诊早治的原则。笔者也不认同AIS患者必须立即手术,这又犯了“宁可错杀一千,也不放过一个”的激进主义错误。在AIS患者的诊疗策略里,需要辩证分析GGN的大小、形态、密度、所处位置、是否多发等细节，综合判断后给予患者合理的建议。早诊早治与过度治疗是一对辩证矛盾体,二者之间所谓度的衡量,也是为了考虑患者的切身利益。

因此,恰如上海市肺科医院胸外科对GGN的肺AIS诊疗策略的态度[10]:8mm以上,位置处于边缘优势部位,手术创伤很小,心理压力极大,主观意愿开刀,满足以上条件可以医患共同决策,考虑微创手术治疗。对于临床考虑双肺多发AIS的患者策略则不同,手术应该慎重,一般建议随访观察动态变化,将来对那些有增长变化的结节作为主要病灶采取手术治疗。

4 案例分析

案例1:26岁男性,6年前入学体检时发现左肺上叶6mm的GGN,CT值约-530HU,可见一小血管穿行,与胸膜关系密切,临床考虑 AIS,建议留存此次胸部CT原始DICOM格式光盘资料,每年复查了解其动态变化,现随访6年未见明显变化。

笔者团队建议对于年轻患者的临床处理需慎重,不能治愈了一个肺癌,却多了一个肺癌患者,多数人术后或多或少会被别人当作患者,手术后虽然临床治愈了,但他/她却成了癌症幸存者,生活轨迹是否因此而发生改变值得深思。

案例2:76岁男性,因头晕就诊于神经内科，进一步检查时发现右肺中叶内侧段10mm GGN,边界清晰,CT值约-550HU,请笔者所在胸外科会诊,追问病史发现此结节2年余,经对比最初资料未见明显进展,临床考虑AIS,结合患者身体状况及家属意愿,建议半年随访观察。

笔者团队建议对于老年患者的临床处理需慎重,高龄患者基础病多、手术风险大,特别是考虑惰性病变时,获益程度值得考虑。

案例3:46岁女性,体检发现左肺上叶13mm的GGN 1周,外院CT引导下穿刺活检病理提示AIS,来诊咨询下一步处理策略,因临床诊断AIS现多推荐观察,但穿刺标本无法代表切除病灶常规病理,观察其CT值约-350HU,且有细血管穿行,考虑MIA可能性大,给予手术切除,术后常规病理提示MIA。

此案例提示需重视小标本活检对于AIS诊断的局限性。

案例4:55岁女性,体检发现右肺上叶8mm的GGN 8年,每年复查胸部CT均留存有资料,此次复查对比最初发现时资料有增大,变为11mm,考虑进展为MIA可能性大,不考虑测量误差,建议择期手术为宜。后患者行胸腔镜右肺上叶楔形切除术,术后病理提示MIA,与术前判断一致。

笔者建议给肺留个“底片”,特别是初次发现时的薄层DICOM格式原始图像的留存尤为重要,对于需要长期随访的患者,均需对比首次影像了解其动态变化。

案例5:51岁男性,体检发现右肺上叶10mm的GGN 6年,其中有最初2年资料,未见明显变化后3年未检查,今年复查pGGN变为混合密度磨玻璃结节(mix ground glass pulmonary nodules,mGGN),其中实性成分约60%,考虑IAC可能性大,沟通后限期胸腔镜右肺上叶楔形切除术,快速冰冻提示IAC,行右肺上叶癌根治术。如仍按照每年复查的频率检查或可尽早发现其变化之时,尽早手术干预而不会导致整个右肺上叶的切除,不免令人惋惜。

案例6:37岁女性,职业为初中语文教师,体检发现左肺下叶9mm的pGGN 3个月,CT值约-500HU,似见一小血管穿行,笔者考虑AIS,建议优先选择定期随访。但其比较焦虑,发现后到全国各地医院看病,经心理医师辅导后仍无法恢复正常工作,在医患共同决策前提下择期于放假期间行胸腔镜左肺下叶楔形切除术,术后病理提示AIS,与术前判断一致。术后恢复良好后回归正常工作生活。

案例7:49岁男性,因“糖尿病”就诊于内分泌科，入院检查发现右肺尖8mm pGGN,边缘清晰,似见血管从下方通过,追问病史之前从未检查过肺部CT,系首次发现。请笔者所在胸外科会诊后,影像学评估不除外AIS,稳妥起见建议3个月后复查了解其动态变化。患者3个月后再次复查与前片对比原右肺尖结节消失,综合考虑局限性肺炎,如不经3个月后的复查直接手术切除,不免令人惋惜。

5 AIS应对策略总结

《WHO胸部肿瘤分类(第5版)》将 AAH 和 AIS 从腺癌的目录移出,另归类到前驱腺体病变,MIA 依然归类为腺癌。对此,笔者认为并没有改变 AIS 非浸润,无间质、血管、胸膜侵犯,完整切除后不复发的生物学行为的描述。

生物学考量:AIS是术后病理学诊断,处于肿瘤的良性阶段,影像上多为肺部pGGN,手术前只能依靠医生经验判断,存在误差。AIS大多数发展缓慢,惰性生物学行为,往往呈3年～5年增长1mm～2mm的“龟速”,甚至更慢。这就使得该疾病患者选择手术的窗口期大为延长。AIS随访观察动态变化,在其出现适度增长及密度增高的时候进行手术是可以选择的一种方案,尽管有可能出现病理升级、变为恶性阶段,从大概率而言,属于相对安全,但对于少数生长过快的患者并不安全。另CT随访存在辐射累积效应,适当拉长随访间隔是必要的:半年、一年、一年半、两年,在没有变化的前提下适当拉长,减少辐射伤害。手术的选择最好个体化制定,位置边缘、8mm以上、可单孔微创切除是手术的有利条件;患者高龄、基础疾病众多、肺功能差、位置中央、多发结节是随访观察的有利因素。

社会心理学考量:医生尊重患者意愿,遵循临床指南,严格把握GGN手术切除的指征;在早诊早治与过度治疗的天平上慎重斟酌,以对患者最小的伤害代价来解决问题,实现患者利益最大化;患者理性对待AIS,既不能置之不理,也不必如坐针毡。随访需要定期,选择需要果断,相信大概率事件,理解小概率案例,另理解根据生活工作选择合适时机干预的择期手术与需尽早干预达到最好治疗效果的限期外科手术的差异性,从容不迫去面对手术与随访的困惑争议,在医患共同决策的指导下,达到最佳的治疗效果,尽早回归社会,恢复正常生活、工作。

总之,GGN如果临床倾向AIS的诊断,由于其新划分为肿瘤良性阶段的特点,那么手术与随访的争议就会随之而来。笔者认为这是一个客观与主观相结合的哲学问题,并非简单的开刀与随访的选择。