甲状腺病态综合征预测缺血性脑卒中相关性肺炎风险

段婷婷 颜佳 杨铭 牛国忠吴冠会

脑卒中为危害中国居民健康原因的第一位，其中70%左右为缺血性脑卒中［1］。脑卒中相关性肺炎（stroke associated pneumonia，SAP）是主要的脑卒中后感染类型，据统计，我国SAP发病率在11.40%~35.97%之间，SAP增加脑卒中患者的30 d病死率达3倍，同时1年和3年死亡风险均上升［2］。甲状腺病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS）是重症疾病常见的神经内分泌改变症状之一。甲状腺病态综合征指重症疾病、手术等应激状态下伴发的甲状腺功能改变，主要表现为三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，fT3）水平降低，多不伴有促甲状腺激素（thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH）水平显著改变［3］。ESS可以预测脑卒中等重症疾病的不良预后［4］。甲状腺激素对免疫系统具有重要的调节功能，脑卒中后甲状腺激素水平的改变对预测脑卒中后感染有一定临床意义。甲状腺功能异常引起的脑病是神经科重要的鉴别诊断疾病之一［5］。本研究分析入院时T3水平与缺血性SAP发病率的关系，为利用甲状腺激素水平变化预测缺血性脑卒中相关性肺炎提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年10月至2019年9月间符合纳入标准与排除标准的前瞻性脑梗死随访研究。纳入标准：①发病72 h内的急性脑梗死患者；②急性脑梗死诊断标准参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［6］；③年龄＞18周岁；④入院后已进行甲状腺功能检测。排除标准：①既往有甲状腺慢性病史、服用对甲状腺素有影响的药物史的患者；②排除脑梗死急性期、脑部肿瘤、脑炎、脑外伤、重症多器官功能损伤的患者。本研究按照年龄、性别匹配的方式纳入感染与非感染（对照组）患者各172例进行分析。T3水平正常患者264例，ESS患者80例。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 方法 （1）入院检查及临床评估：收集患者人口学资料及入院时临床资料，包括是否有吸烟、原发性高血压、2型糖尿病、心房颤动等危险因素病史，并评估患者入院时生命体征、神经功能缺损评分（NIHSS评分）。入院24 h内抽空腹静脉血测定血常规、生化指标如尿素、肌酐、白蛋白、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、同型半胱氨酸等。采用放射免疫学方法测定患者总T3、fT3、总甲状腺素（T4）、游离甲状腺素（fT4）、TSH水平，以T3＜1.21 nmol/L或fT3＜2.63 pmol/L为诊断ESS的标准［7］。以 NIHSS ≥ 8 分为病情较重的界限［8-9］。入院72 h内行头颅MRI、MRA、CTA或DSA、颈动脉彩超等检查结果确定脑梗死的病因（TOAST）分型。（2）缺血性脑卒中相关性肺炎诊断标准：缺血性脑卒中相关性肺炎诊断标准参考《脑卒中相关性肺炎诊治中国专家共识（2019更新版）》［2］中提出的诊断标准，拟定如下：确诊患有脑梗死的患者，至少符合以下标准中其中一项：①年龄≥70岁的老人，无其他明确原因出现意识状态改变；②外周血白细胞计数≥10×109/L或≤4×109/L；③体温≥38 ℃。并且同时合并以下症状中的2个或2个以上：①肺部有啰音或支气管呼吸音或爆裂音；②新出现或加重的咳嗽或呼吸急促、困难；③气体交换障碍；④新出现的脓痰，或24 h内出现痰液性状改变或需吸痰次数增加或呼吸道分泌物增加。此外，影像学检查至少存在进展性或新出现的浸润影、磨玻璃影或实变影任意一项。

2 结果

纳入研究的患者平均年龄（74±11.96）岁，65岁以下患者74例（21.51%），65~79岁之间患者149例（43.32%），80岁以上患者121例（35.17%），其中男 180例（52.33%）， 女 164例（47.67%）。T3＜1.21 nmol/l患者74例（21.51%），fT3＜2.63 pmol/L患者 22例（6.40%），两者均低于正常范围16例（4.65%）。入院时NIHSS评分≥8分 重症患者75例（21.80%），感染组47例（13.66%），对照组28例（8.14%），两组间重症患者比例存在显著差异（χ2=6.155，P=0.013）；ESS组13例（3.78%），正常T3组62例（18.02%），两组间重症患者比例无明显差异（χ2=1.885，P=0.170）。心房颤动患者95例，感染组63例（36.6%），对照组32例（18.6%），ESS组心房颤动患者比例高于正常T3组（χ2=13.566，P＜0.001）；ESS组 32例（40.00%），正常T3组63例（23.9%），ESS组心房颤动患者比例高于正常 T3 组（χ2=7.997，P=0.005）。

2.1 感染组与对照组患者的临床资料比较 感染组伴发心房颤动或ESS、高洼田饮水试验评分患者比例明显高于对照组（P均＜0.001），感染组NIHSS评分明显高于对照组（P＜0.001）。两组在年龄、性别、高血压、2型糖尿病、吸烟史、病程、LDL-C浓度、eGFR水平等方面无明显差异（P＞0.05）。

表1 感染组与对照组患者的临床资料比较

2.2 感染组与对照组患者甲状腺激素水平比较 感染组伴发ESS患者63例（63.6%），对照组伴发ESS患者17例（9.9%），两组间ESS伴发率存在明显差异（χ2=33.242，P＜0.001）。感染组患者T3、fT3、TSH水平明显低于对照组（P＜0.001或P＜0.05），fT4水平明显高于对照组（P＜0.001）。两组患者T4水平无明显差异（P＞0.05）。

表2 感染组与对照组患者甲状腺激素水平比较［M（P25，P75）］

2.3 ESS组与T3正常组患者甲状腺激素水平比较 ESS组脑卒中相关性肺炎患者63例（78.8%），T3正常组脑卒中相关性肺炎患者109例（41.3%），两组脑卒中后肺炎发病率存在明显差异（χ2=34.465，P＜0.001）。ESS组患者的T3、fT3、T4水平明显低于T3正常组（P均＜0.001），fT4水平明显高于T3正常组，TSH水平无明显差异。

表3 ESS组与T3正常组患者甲状腺激素水平比较［M（P25，P75）］

2.4 脑卒中相关性肺炎的独立危险因素分析 多因素Logistic回归分析显示，伴发心房颤动（OR：2.059，95%CI：1.189~3.566，P=0.010） 或 ESS（OR ：6.012，95%CI：3.097~11.673，P＜0.001）、高洼田饮水实验评分（OR：5.126，95%CI：1.544~17.017，P＜0.001）是脑卒中相关性肺炎的独立危险因素。

表4 多因素Logistic回归分析脑卒中相关性肺炎的独立危险因素

3 讨论

本研究发现，伴发甲状腺病态综合征或心房颤动、高洼田饮水实验评分增加了脑卒中相关性肺炎风险。NIHSS评分升高对脑卒中相关性肺炎的独立预测作用接近但未达到显著差异程度。原发性高血压、LDL-C、高同型半胱氨酸血症在校正其他危险因素后未达到独立预测脑卒中相关性肺炎风险水平。心房颤动、吞咽困难作为脑卒中相关性肺炎的危险因素已被大量研究证实，并列入相关共识及量表评分内容，本研究再次证实了其预测脑卒中相关性肺炎风险的价值。

脑卒中后免疫抑制是脑卒中后感染的主要原因，T3作为甲状腺激素的活性形式对机体免疫功能发挥重要调节作用。T3通过浓度依赖的方式调节巨噬细胞极化和周围血白细胞浓度发挥其抗感染作用［10］。T3还与IL-2共刺激增强周围血单核细胞IL-2受体α链表达发挥抗感染免疫调节作用［11］。T3先后通过Gi/o蛋白、一氧化氮合酶、PI3K、MAPK/ERK等多条复杂途径诱导中枢神经系统小胶质细胞迁移、膜皱褶及吞噬清除凋亡细胞及细胞碎片［12］。T3还通过促进骨髓B淋巴细胞分化增加周围循环及脾脏新形成B细胞数量影响机体免疫功能［13］。甲状腺病态综合征T3水平下降相关的脑卒中后免疫抑制可能对缺血性脑卒中相关性肺炎的发病具有重要影响。

本课题组之前的研究发现三碘甲腺原氨酸水平降低可以预测缺血性脑卒中相关性肺炎风险，但由于样本量的限制，仅在大动脉粥样硬化型和小动脉闭塞型脑梗死患者中初步验证了其预测效果，在包括所有亚型的脑梗死整体中的预测效果尚待验证［14］。本研究采用1∶1配对的病例对照研究对患者的年龄、性别进行匹配，确认了甲状腺病态综合征对包括心源性脑卒中在内的所有缺血性脑卒中相关性肺炎的独立预测价值。SUDA等［15］发现较低的游离三碘甲腺原氨酸水平可以预测脑卒中后感染，与本研究结果类似。但其研究仅分析了游离三碘甲腺原氨酸水平与脑卒中后感染的关系，未明确T3水平与缺血性脑卒中相关性肺炎脑卒中后主要感染类型的关系。本研究使用T3水平而非fT3水平预测缺血性脑卒中相关性肺炎的风险，拓展了甲状腺激素预测脑卒中并发症风险的范围，提高了预测敏感度和对特定感染预测的精确度。

虽然单因素分析中感染组NIHSS评分明显高于对照组，感染组重症比例也高于对照组，但多因素分析后NIHSS评分在本组人群中与脑卒中相关性肺炎的相关性未能达到显著性差异水平，可能是与本研究中ESS组重症患者比例较低有关。本研究中感染组患者伴发心房颤动比例明显高于对照组，可能是本研究未能发现NIHSS评分可以预测脑卒中相关性肺炎风险的重要影响因素。吞咽障碍导致的误吸往往是脑卒中相关性肺炎的直接原因，而吞咽障碍在NIHSS评分中所占比例较小，NIHSS评分较关注与脑卒中相关性肺炎风险增加可能是由于严重运动功能缺损或意识水平下降导致的长期卧床坠积性肺炎等间接因素造成，因此与直接反映吞咽功能的洼田饮水实验评分相比，NIHSS评分对脑卒中相关性肺炎风险的预测作用相对较弱，是本研究高洼田饮水实验评分而非NIHSS评分可以独立预测脑卒中相关性肺炎风险的原因。

本研究存在一些局限性。首先，本研究仅1∶1配对选取了年龄、性别匹配的344例发病三天内的脑梗死患者数据，由于病例对照研究比例的限制，可能存在匹配过程中的信息缺失和数据选择偏倚情况。其次，本研究与笔者团队之前的研究类似，仍未能实现脑梗死所有特定明确病因亚型基础上的预测效果验证。再者，本研究中存在少许入院时体温升高的患者，预先存在的体温升高及抗生素的应用可能会降低脑卒中相关性肺炎的检出率，但由于例数较少，不影响本研究的主要结果。尽管存在不足之处，本研究较好控制了部分混杂因素，再次验证了之前的研究结果，为缺血性脑卒中相关性肺炎的预测提供了新的思路。