子宫内膜癌患者术后发生静脉血栓栓塞症的因素分析及贝叶斯网格模型构建

薛 雪，李 琛，韩晓兵

(西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710061)

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，是外科手术最常见的并发症之一，发生率高达10%；并发VTE的恶性肿瘤患者术后3个月的死亡率高达26%[1]。恶性肿瘤、盆腔手术、代谢综合征等均是VTE的高危因素。我国女性子宫内膜癌的发病率居生殖系统恶性肿瘤第二位，为63.4/10万[2]。子宫内膜癌患者的VTE发生率可达6.16%，该事件发生与术后死亡率的增加相关，是影响患者预后的独立危险因素；术后VTE事件除与手术相关因素有关外，尚有其他的诱发因素[3]。本研究旨在研究子宫内膜癌术后发生VTE的危险因素，以期对子宫内膜癌患者VTE的预防、早期诊断和及时干预治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月至2020年12月于西安交通大学第一附属医院妇产科住院并接受手术治疗的子宫内膜癌患者为研究对象，以术后30天内出现VTE者为研究组，其余未发生VTE者作为对照组。纳入标准：①术后经病理检查明确诊断为原发性子宫内膜癌；②接受手术治疗；③病例资料齐全；④具有完整随访资料；⑤通过超声检查或者电子计算机断层扫描静脉成像明确术后是否发生VTE(包括DVT和PE)。排除标准：①血液系统疾病(血小板聚集综合征、血友病)；②严重肝肾疾病；③既往行关节置换手术；④合并需要长期口服阿司匹林或者低分子肝素等药物的基础疾病；⑤合并其他部位原发性恶性肿瘤；⑥随访、检查及检验资料不完整。

1.2 研究内容

收集患者资料，具体内容如下：①一般资料：年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)、是否合并高血压、是否合并糖尿病；②术前实验室检查：凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板计数(platelet，PLT)、红细胞压积(hematocrit，HCT)、纤维蛋白原降解产物(fibrinogen degradation products，FDP)、D-二聚体、糖类抗原125(carbohydrate antigen-125，CA-125)、人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)；③诊疗情况：围手术期抗凝药物使用、围手术期弹力袜使用、手术方式、淋巴结切除(含腹主动脉旁淋巴结切除)、手术总时间、术中出血总量、术中是否输血；④术后病理结果：国际妇产科联盟(federation of gynecologist and obstetrics，FIGO)分期(2009年)、病理类型、分化级别、淋巴结转移情况。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者一般资料的比较

研究共纳入472例子宫内膜癌患者，其中34例患者术后出现VTE(研究组)，438例患者未发生VTE(对照组)。两组患者年龄和高血压史的差异无统计学意义(t/χ2值分别为0.345和1.103，P>0.05)；但研究组患者BMI水平和糖尿病占比均高于对照组，差异有统计学意义(χ2值分别为21.042和26.934，P<0.05)，见表1。

2.2 两组患者术前辅助检查结果的比较

两组患者术前Hb、CA-125、HE4、FDP水平的差异无统计学意义(t值分别为0.057、0.838、0.612、1.864，P>0.05)；研究组患者术前PLT、HCT、D-二聚体水平高于对照组，而PT水平低于对照组，差异有统计学意义(t值分别为4.836、2.294、3.299、-2.248，P<0.05)，见表2。

2.3 两组患者手术相关结果的比较

两组患者在手术方式、手术时间、淋巴结切除等方面的差异无统计学意义(χ2/t值分别为0.178、0.893、2.220，P>0.05)，而研究组患者术中出血量和输血比率高于对照组，差异有统计学意义(t/χ2值分别为2.663、19.378，P<0.05)，见表3。

表1 两组患者一般资料的比较Table 1 Comparison of general data between the two

表2 两组患者术前辅助检查结果的比较Table 2 Comparison of preoperative auxiliary examination results between the two

表3 两组患者手术相关结果的比较Table 3 Comparison of surgical results between the two

2.4 两组患者术后病理结果的比较

两组患者术后的病理类型的差异无统计学意义(χ2=1.386，P>0.05)，而FIGO分期和分化级别的差异有统计学意义(χ2值分别为14.438、14.067，P<0.05)，见表4。

2.5 子宫内膜癌患者发生VTE的影响因素

以上述差异有统计学意义的因素作为自变量，以子宫内膜癌患者是否发生VTE为因变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，较高的BMI(OR=19.65，95%CI：4.06～95.24)、合并糖尿病(OR=27.67，95%CI：3.81～200.84)、较多的出血量(OR=1.01，95%CI：1.00～1.02)、较高的D-二聚体水平(OR=8.98，95%CI：2.76～29.22)、较高的HCT水平(OR=1.45，95%CI：1.17～1.80)、较高的PLT水平(OR=1.02，95%CI：1.00～1.04)是影响子宫内膜癌患者发生VTE的独立危险因素，而PT延长(OR=0.30，95%CI：0.13～0.66)是发生VTE的保护性因素，详见表5。

表4 两组患者术后病理结果的比较[n(%)]Table 4 Comparison of postoperative pathological results between the two groups[n(%)]

表5 子宫内膜癌患者发生VTE的多因素Logistic分析Table 5 Multivariate Logistic analysis of VTE in patients with endometrial carcinoma

2.6 子宫内膜癌患者术后发生静脉血栓栓塞症的预测模型

将上述多因素Logistic分析中影响患者发生VTE的因素纳入贝叶斯网络构建预测模型，结果显示各因素除与VTE发生相关外，其因素之间尚存在一定的数学关联：BMI与D-二聚体、HCT水平存在关联；糖尿病与D-二聚体、PT、PLT水平存在关联；PLT水平与术中出血量存在关联，详见图1。该模型可通过如下网址进行访问并计算具体患者术后发生VTE的概率：https://simulator.bayesialab.com/#!simulator/59527269114。

图1 子宫内膜癌患者术后发生VTE的贝叶斯网络预测模型Fig.1 Bayesian network prediction model of postoperative VTE in patients with endometrial cancer

3 讨论

3.1 妇科恶性肿瘤患者发生血栓事件的机制

妇科恶性肿瘤患者为血栓事件的高危人群，其术后下肢静脉血栓发病率显著高于非恶性肿瘤患者[4]，表明血栓事件与肿瘤性疾病存在直接关系。其中的机制可能包括：癌细胞可直接表达促凝剂，通过与因子VII结合成为复合物并激活凝血途径；肿瘤细胞与白细胞、血小板及血管内皮细胞相互作用，诱导炎症细胞因子、血管内皮生长因子、中性粒细胞胞外陷阱的累积，并触发凝血酶的粘附、活化和生成[5-6]。此外，肿瘤可诱发组织破坏及损伤，导致炎性细胞因子的产生与释放，包括肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-1(interleukin-1，IL-1)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、环氧合酶-2、5-脂氧合酶和基质金属蛋白酶等[7]，此类细胞因子参与高凝状态的形成。TNF-α和IL-1诱导血管内上皮细胞下调血栓调节蛋白，并促进组织因子产生，进一步启动凝血级联反应[8]。肿瘤细胞也可以分泌IL-6，促进肝脏血小板生成素的产生，可引起血小板增多症[9]，而血小板增多症与妇科恶性肿瘤的不良预后直接相关[3]。

3.2 子宫内膜癌患者发生VTE的风险因素

与其他实体肿瘤相比，子宫内膜癌患者较易出现VTE，其发生率可高达20%[10]。研究表明，患者发生VTE的死亡率是未发生VTE患者的1.2倍以上[11]。除肿瘤本身外，尚有其他导致血栓事件的高危因素。本研究发现，较高的BMI、合并糖尿病、术中出血量增加、D-二聚体增高、HCT增高、PLT增高是子宫内膜癌患者术后发生VTE的独立危险因素，PT延长则为保护性因素。肥胖是静脉血栓形成的独立危险因素[12]，其机制可能与全身炎症相关，尤其与花生四烯酸[13]及TNF-α[14]关系密切；此外，肥胖诱发的内皮功能障碍和血管内皮通透性改变也被认为是血栓形成的机制之一[15]。近年来有研究指出，使用腰围评估患者是否伴有腹部肥胖，可更精准地评估患者静脉血栓的风险[16]。代谢性疾病是静脉血栓形成的高危因素，可能与糖尿病患者红细胞、血小板的形态功能异常变化有关[17]。术后D-二聚体水平升高提示纤溶功能亢进，其升高水平与血栓范围呈正相关，因此建议所有子宫内膜癌患者均应在手术治疗前进行D-二聚体水平的检测。有研究指出，对于血清D-二聚体≥1.2μg/mL的患者应在手术治疗前常规进行双下肢静脉超声检查[18]。与VTE相关的风险因素可能还有肿瘤分期，既往研究表明Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜癌患者发生VTE的风险明显高于Ⅰ～Ⅱ期患者[19]；但本研究并未发现该因素，这可能与本研究纳入对象有关：患者均为可接受手术治疗者，故晚期患者数量偏少。

3.3 贝叶斯网络预测模型对术后VTE高危患者的预测价值

贝叶斯网络将构建有向无环图与条件概率相结合，通过图论语言揭示各因素之间的因果结构，同时也可对问题的结构进行分析。贝叶斯网络在医学领域已得到了初步应用，其生存预测模型的准确率已超越传统的Nomogram模型[20]，同时在治疗效果评估[21]、疾病分子分型[22],诊疗决策[23]中均有报道，近年来亦可见多项应用贝叶斯网络荟萃分析评估VTE风险的研究[24-25]。基于贝叶斯网络建立模型的优点如下[26]：①与传统预测模型相比，贝叶斯网络模型为图形方式，可视化强；②TAN模型可发现各因素间的相互关系。③允许缺失值：传统预测模型所包含的各项因素在进行具体预测时缺一不可，而贝叶斯网络可基于概率及人群数据对缺失数据进行推测与预测。如本研究的在线模型所示，模型可在缺失部分数据的情况下依然给出个体化的预测概率，这为临床应用提供了巨大的便利性。

综上所述，本研究发现较高的BMI、合并糖尿病、出血量增加、D-二聚体增高、HCT增高、PLT增高为子宫内膜癌患者发生VTE的危险因素，而PT延长为保护性因素，并在此基础上建立了个体化的在线预测模型。识别风险因素、构建预测模型将有助于筛查术后发生VTE的高危患者，对其进行有针对性的预防与治疗，从而提高疾病诊治的安全性与疗效。本研究为回顾性研究，后续将通过前瞻性研究进一步验证研究结果与模型预测效率。