肝移植术后耶氏肺孢子菌肺炎的预防和治疗

王华光，孙熙木，赵昕，吕少诚，刘丽宏，贺强

(1.首都医科大学附属北京朝阳医院 a.药事部，b.肝胆胰脾外科，北京 100020；2.首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院药事部，北京 100026)

耶氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis jiroveci pneumonia,PJP)旧称卡氏肺孢子虫肺炎，是由耶氏肺孢子菌引起的间质性浆细胞性肺炎。耶氏肺孢子菌是一种机会致病性真菌，广泛存在于人和其他哺乳动物的肺组织内。PJP多发生于免疫功能受损者如人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者，也可发生于免疫长期受抑制者，如需要使用免疫抑制剂的造血干细胞移植和实体器官移植患者、癌症(尤其是血液系统恶性肿瘤)患者等。耶氏肺孢子菌可通过空气在人际间传播，从而引起器官移植患者晚期感染甚至暴发，也可以再次激活先前的感染，从而对患者造成严重影响[1]。未进行预防的肝移植患者PJP发生率为3%～11%[2]，病死率为7%～88%[3]，PJP是导致肝移植患者死亡的重要原因之一。

目前国外关于PJP在肾移植[4-5]、造血干细胞移植[6-7]中的预防和治疗均有明确的指南，预防和治疗均以复方磺胺甲唑(trimethoprim-sulfamethoxazole,TMP-SMX)为首选，氨苯砜、阿托伐醌、喷他脒、克林霉素、伯氨喹以及卡泊芬净等药物可用于替代治疗。流行病学研究表明，临床需要有效的预防和治疗PJP的策略，以提高肝移植患者的生存质量，减轻患者术后负担[8]。目前国内还没有关于PJP预防和治疗的相关指南，现就PJP的预防和治疗相关用药信息及国外的预防和治疗指南共识予以综述，以期为临床肝移植患者PJP的用药方案提供参考。

1 应用药物

TMP-SMX是预防和治疗PJP的主要药物，但近年来PJP对TMP-SMX耐药性增加。随着研究的深入，学者们开发出了许多替代方案，包括林可霉素类抗生素、抗疟疾药以及抗真菌药等[9]。

1.1TMP-SMX TMP-SMX是PJP治疗的一线药物，是由磺胺甲唑(sulfamethoxazole,SMX)和甲氧苄啶(trimethoprim,TMP)组成的复合制剂。SMX通过与二氢叶酸合成酶竞争抑制叶酸合成，而TMP则是一种选择性抑制二氢叶酸还原酶的抗生素，两者合用可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断。由于TMP的效力是SMX的20～100倍，为使药物发挥最大药效学作用，SMX的浓度应是TMP的20倍[10]。国内TMP-SMX制剂规格多为80 mg TMP和400 mg SMX，国外分为单强度片(80 mg TMP+400 mg SMX)和双强度片(160 mg TMP+800 mg SMX)[1]。TMP-SMX使用期间需要注意监测患者的肾功能、肝功能、血常规、血钾等指标。近年来，TMP-SMX的耐药性呈增高趋势，如何避免药品滥用，并保证患者最大受益是每位临床医师应该权衡的问题。对于肝移植患者是否需要采用TMP-SMX预防以及具体疗程和方案亟须得到指导。除耐药问题外，磺胺类药物的过敏问题也不容忽视。除史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解、嗜酸粒细胞增多、药物皮疹、血清疾病以及有其他严重迟发性超敏反应史的患者外，磺胺类药物过敏者首先考虑脱敏治疗[11-12]。有研究比较了脱敏和再激发两种治疗磺胺类药物过敏的方案，其中采用脱敏治疗的患者在预防过程中发生治疗中断或不良反应的情况较再激发少[13]。目前脱敏方案有多种，可根据患者自身情况及医疗水平选择。一项关于非HIV感染患者脱敏治疗的回顾性研究发现，1 d脱敏方案和超过1 d(10 d)脱敏方案均显示出良好的安全性和耐受性，其中1 d方案(包括6步法和14步法)成功率为98%，超过1 d方案的成功率为76%[11]。此外，其他文献也推荐了3 d方案[14]。综合考虑，1 d方案成功率更高、操作更简便、患者依从性更高。

1.2氨苯砜 随着对TMP-SMX耐药性的升高，人们迫切需要寻找其他有效替代药物。氨苯砜的作用机制与TMP-SMX相似，通过与对氨基苯甲酸盐竞争二氢叶酸合成酶的活性位点抑制叶酸合成[15-16]。氨苯砜为二线预防方案，除了作为二线预防单药使用外，还可联合乙胺嘧啶、亚叶酸钙进行预防。且氨苯砜与TMP联用也适用于轻到中度患者的治疗。氨苯砜与TMP-SMX存在交叉过敏反应，说明书中禁止磺胺类药物过敏者使用。有研究报道，在有磺胺类药物过敏史的HIV感染患者中使用氨苯砜并未见不良反应，但仍建议磺胺类药物严重过敏者避免使用氨苯砜[17]。葡萄糖-6-磷酸氢酶缺乏症患者也禁止使用氨苯砜[8]。在造血干细胞移植患者中，氨苯砜的预防效果尚不确定。早期的一项回顾性研究显示，与TMP-SMX组相比，氨苯砜组患者的PJP发病率更高[18]。但有回顾性研究显示，无论是在造血干细胞移植患者还是肾移植和肝移植患者中，两者疗效比较差异均无统计学意义[19-20]。

1.3阿托伐醌 阿托伐醌是美国食品药品管理局批准的抗疟疾药，目前主要用于免疫功能低下者PJP和(或)弓形虫病的治疗，是轻度PJP患者的优选替代方案，国内暂未上市。阿托伐醌是泛醌的羟基-1,4-萘醌类似物，也称为辅酶Q10，其通过抑制线粒体电子传输，抑制微生物核酸和ATP的合成[21]。阿托伐醌的使用剂型为混悬液，耐受性好，但价格昂贵，需与餐同服。移植物抗宿主病患者慎用[8]。葡萄糖-6-磷酸氢酶缺乏症患者应用安全，在葡萄糖-6-磷酸氢酶活性正常的肾移植受者中，阿托伐醌较氨苯砜的血红蛋白降低率和停药率更低[22]。

1.4喷他脒 喷他脒用于PJP预防和治疗时的给药途径不同，预防时可以雾化使用，患者耐受性较好，但疗效不如其他药物，为预防PJP的三线药物[8]；治疗时推荐静脉用药，适用于重度患者。喷他脒是通过阻断氧化磷酸化和抑制核酸结合，从而抑制蛋白质和磷脂合成，抑制微生物生长[23]。喷他脒静脉用药毒性较大，包括肾毒性、肝毒性和胰岛β细胞毒性等，由于对胰腺有损害，不应在胰腺移植患者中应用。尽管在早期试验中，吸入性喷他脒在造血干细胞移植患者中显示出良好疗效和耐受性[24]，但其疗效和生存率仍较TMP-SMX、氨苯砜、阿托伐醌等药物稍差[25-26]。

1.5克林霉素 克林霉素是林可霉素类抗生素，对革兰阳性菌有较高抗菌活性，临床应用广泛[27]。作为PJP预防方案时克林霉素可与乙胺嘧啶联用，也可与伯氨喹联用[1]。克林霉素通过与细菌核糖体50S亚基结合，阻止细菌蛋白质合成，从而达到抑菌效果[28]。克林霉素可静脉滴注、肌内注射以及口服，其中口服吸收效果较好，生物利用度高[27]。

1.6伯氨喹 伯氨喹是美国食品药品管理局批准的抗疟疾药，目前国内已有片剂上市。伯氨喹的作用机制尚不明确，可能与干扰DNA合成有关。伯氨喹可与克林霉素联用治疗PJP。在日本的一项回顾性研究中，伯氨喹联合克林霉素作为二线或补救方案治疗PJP时显示出良好疗效[29]。葡萄糖-6-磷酸氢酶缺乏症患者服用伯氨喹可发生急性溶血性贫血，因此禁用于葡萄糖-6-磷酸氢酶缺乏症患者。用药期间应定期检查患者的红细胞计数和血红蛋白情况[30-31]。

1.7卡泊芬净 卡泊芬净作为一种棘白菌素，对念珠菌等真菌有抗菌活性。以往认为肺孢子菌是一种原虫，但对耶氏肺孢子菌RNA和DNA的序列同源性、细胞壁的组成以及关键酶的结构等进行分析发现，应将其归类为真菌，命名应由Pneumocystis carinii更改为Pneumocystis jiroveci[18]。由于耶氏肺孢子菌被重新认定为真菌，个案报道或小规模研究中给予部分TMP-SMX不耐受或治疗失败的患者抗真菌药卡泊芬净和TMP-SMX联合治疗，疗效良好[1,32-33]。

2 预防方案

2.1应预防的人群 研究显示，未采用PJP预防方案的肝移植患者PJP的发病率为3%～11%，应用TMP-SMX预防的肝移植患者PJP的发病率显著降低，为0%～3%[3]。尽管PJP高发于肝移植术后6个月内，但也并不是所有的肝移植患者术后均需要预防PJP[1]。PJP的发生与很多因素有关，包括患者年龄、CD4+淋巴细胞计数较低、巨细胞病毒感染、低丙球蛋白血症、移植排斥反应以及免疫抑制剂的应用等，主要与患者的免疫抑制状态有关。年龄、伴有其他肺部疾病、实体瘤、巨细胞病毒合并感染、高乳酸脱氢酶、低淋巴细胞计数、住院期间有创通气和气胸是非HIV感染相关PJP患者死亡的危险因素[34-37]。根据PJP的再激活理论，PJP可能是由长期处于免疫抑制阶段的器官移植患者的潜在感染的再激活或其他机会性感染(如巨细胞病毒感染)引起。CD4+水平较低提示可能发生病毒感染或外源性免疫抑制等。在HIV感染患者、接受化疗的实体瘤患者、血液肿瘤患者、自身免疫性疾病患者和造血干细胞移植患者中，较低的CD4+水平是PJP感染的危险因素[1,6,38]。发生急性排斥反应并接受强免疫抑制剂治疗(如抗淋巴细胞抗体或激素冲击治疗)的患者PJP发病率更高[39]。西罗莫司与PJP发病率升高相关，但与西罗莫司同为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂类药物的依维莫司未发现会增加PJP的发生风险[40]。肾移植使用霉酚酸酯类药物的患者PJP发病率较高，但在肝移植患者中未观察到类似情况[41]。研究显示，霉酚酸酯类药物可能具有抗耶氏肺孢子菌的作用[42]，但暂无明确数据。肝移植术后患者应首先根据免疫状态判断患者是否需要进行PJP预防，若患者未进行免疫抑制治疗且未发生移植排斥、无巨细胞病毒感染等，可以考虑不采用预防方案。目前大部分国外指南对于每日使用等价于20 mg(或更多)泼尼松且至少持续1个月的实体器官移植或造血干细胞移植患者建议实施预防策略[1,6,43]。

2.2预防起止时间 肝移植患者作为PJP的高危人群，指南建议在移植后应接受至少6～12个月的预防[44]。预防可以在移植后的第1周内或患者可以口服用药时开始[45]。尽管多数指南对预防时间有说明，但仍需根据患者的免疫状态制订个体化方案。有研究建议血液或实体肿瘤患者应将预防时间延长到CD4+淋巴细胞计数>200/μl后[6-7]。肾移植受者管理指南建议，发生急性排斥反应并进行相应治疗的患者应再接受至少6周的PJP预防[5]。以上研究对于肝移植患者预防PJP有重要参考意义。发生PJP并治愈的患者应该在治疗后接受二次预防，具体停止时间应根据患者免疫系统恢复情况决定。

耶氏肺孢子菌可通过环境或人际传播，采用聚合酶链反应检测PJP患者周围空气中的DNA发现，耶氏肺孢子菌可能通过气溶胶传播，从而导致器官移植患者PJP暴发[8]。若住院患者中出现PJP感染，应将患者隔离，以避免耶氏肺孢子菌在个体间传播，并对密切接触者采取预防措施。

2.3预防药物的选择 TMP-SMX为PJP的一线预防方案，使用TMP-SMX预防的患者较未进行预防的患者PJP发病率降低85%，PJP相关病死率也显著降低，不良反应发生率比较差异无统计学意义[45]。每日给予单强度片和双强度片的患者PJP发病率比较差异无统计学意义[46]。此外，每日给药和每周3次给药方式在有效性和安全性方面差异无统计学意义[45]。

3 治疗方案

3.1治疗启动的时机 延迟对PJP的治疗会导致患者机械通气以及病死率升高，所以启动治疗的时机至关重要。一旦怀疑患者是PJP就应启动治疗，不能等到确诊才开始。早期3～5 d出现病情恶化较为常见，若使用全剂量治疗方案，应该在治疗8 d后通过动脉血氧分压重新评估患者通气功能，若通气功能未好转和(或)出现恶化，考虑治疗失败，可行支气管肺泡灌洗明确是否存在合并感染[38]。只有排除合并感染以及其他临床可解释的恶化时，才考虑换用二线治疗。一线治疗和二线治疗的疗程通常都为21 d。

3.2治疗药物的选择 治疗方案与预防方案用药大致相同，主要增加了伯氨喹、卡泊芬净等药物，给药途径从口服、雾化吸入转为静脉用药。根据患者病情严重程度(按照患者症状体征、动脉血氧分压及血氧饱和度、影像学检查结果)推荐的治疗方案不同。由于治疗剂量较大，应用过程中需要注意药物的不良反应，观察患者的血常规、生化指标等的变化。糖皮质激素作为急性危重病例[动脉血氧分压<70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或肺泡-动脉氧梯度>35 mmHg]的辅助治疗，可以减少肺部感染和感染后的纤维化[43]，建议在抗菌治疗开始后72 h内给药[5]。目前关于糖皮质激素具体使用时长尚存在争议[47-48]，大部分指南建议使用 40～60 mg，每日2次，5～7 d后在至少7～14 d内逐渐减量至停药[1,49]。

4 小 结

肝移植患者因为术后需要长期使用免疫抑制剂而增加了PJP的发生风险，因此临床护理人员不仅要在患者住院期间识别危险因素，选择适当的预防策略，也应在长期护理中记录每例患者动态变化的危险因素，如免疫抑制方案的增强或免疫能力的下降，考虑是否需要重新启动PJP预防。如果怀疑患者为PJP，应立即开展治疗。TMP-SMX是预防和治疗PJP的首选药物。对于不能耐受的患者或治疗失败的患者需根据病情严重程度选择替代方案。在使用药物预防或治疗PJP期间，应注意观察患者是否发生不良反应。尽管目前对PJP的危险因素有广泛了解，但不同免疫抑制方案下的风险评估仍需要进行更深入的临床研究。