自噬与肾小球疾病关系的研究进展

2022-11-26郭硕杰王艺璇周广宇郑盼盼毕靖茹

中国实验诊断学 2022年3期

郭硕杰，王艺璇，周广宇*，吴晨，郑盼盼，毕靖茹

(1.吉林大学中日联谊医院肾内科，吉林长春130033；2.徐州市第一人民医院，江苏徐州221100)

自噬是真核细胞内降解受损细胞器和大分子蛋白质的生理过程。在生理条件下，它可以通过降解细胞器等物质来维持细胞内稳态；相反，在氧化应激等病理条件下自噬活动的变化既可能延缓疾病进展也可能加速疾病进展。近年来越来越多的研究发现自噬参与肾小球疾病的病理生理过程，自噬可能成为肾小球疾病治疗的靶点，本文就自噬与肾小球疾病关系的进展作一综述。

1 自噬的概述

自噬是真核细胞内降解长寿命蛋白和受损细胞器的生理过程，在多种组织细胞中存在并发挥维持内环境稳态的作用。自噬分为3种类型：巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。其中巨自噬最为常见，常简称为自噬，是指细胞在某些条件下激活自噬信号通路，形成隔离膜并包裹部分细胞质形成自噬体，自噬体与溶酶体融合后降解所包裹的内部物质。研究表明通过观察细胞中自噬相关基因(Atg)和自噬相关蛋白的表达，来判断自噬活动程度；只有维持自噬活动的平衡才能维持细胞内环境稳态[1]。自噬的发生与多种信号通路有关，哺乳动物雷帕霉素蛋白靶蛋白复合物(mTOR)相关信号通路是报道最多的与自噬活动密切相关的通路之一。

2 自噬与肾小球疾病的关系

2.1 自噬与糖尿病肾病

糖尿病肾病(DKD)的病理变化包括肾小球足细胞减少、系膜细胞扩张、细胞外基质增多和弥漫性肾小球硬化等。

2.1.1足细胞自噬与糖尿病肾病的关系研究发现，在正常小鼠模型的肾小球足细胞中存在较高水平的自噬活动，而敲除Atg5基因的小鼠不能进行充分的自噬活动，Atg5基因缺陷的小鼠随着年龄的增长，肾功能进行性下降并出现蛋白尿，说明肾小球足细胞的自噬活动对于维持正常肾脏形态及功能可能具有重要作用[2]。在糖尿病肾病早期，细胞外高糖条件诱导活性氧(ROS)增加，在一定程度上可促进小鼠足细胞自噬，改善足细胞凋亡；但ROS过度增高导致氧化应激反应，会抑制小鼠足细胞的自噬活动，最终导致足细胞的凋亡，加重糖尿病肾病的进展[3-4]。因此，在高糖条件下足细胞自噬水平的下降可能是糖尿病肾病进展的原因之一。

药物干预试验可用来评估足细胞自噬水平与糖尿病肾病的关系。研究发现脂肪因子apelin、姜黄素和芒果苷等药物可通过mTOR途径调节足细胞的自噬活动。其中apelin通过激活mTOR通路抑制糖尿病小鼠足细胞的自噬活动，加重糖尿病肾病足细胞损伤；相反，高糖条件下，姜黄素和芒果苷通过抑制mTOR通路而激活足细胞自噬，保护足细胞功能，改善高糖导致的足细胞损伤[5-7]。研究还发现，目前在临床上应用的新型药物——SLGT2抑制剂和DPP-Ⅳ抑制剂单药治疗或者联合用药均可能增加2型糖尿病小鼠肾小球足细胞的自噬活动，从而维持足细胞形态功能并改善DKD所导致的蛋白尿[8]。上述动物实验均表明，药物干预可能通过调节足细胞自噬水平，来改善肾小球足细胞的形态功能，从而达到延缓DKD进展的治疗作用。

为探索自噬与人类DKD足细胞的关系，有研究观察到DKD患者的血清所培养的足细胞自噬活动减少，表明降低的足细胞自噬水平可能加重DKD的进展[9]。总之，不充分的自噬活动可能损伤人足细胞的形态功能，进而加重DKD进展。

2.1.2系膜细胞自噬与糖尿病肾病的关系学者在糖尿病大鼠模型的肾小球系膜细胞中观察到自噬活动降低，表明糖尿病大鼠系膜细胞异常减少的自噬活动可能加重DKD的进展[10]。研究还发现，短期内高糖诱导的ROS通过抑制mTOR途径来增加自噬活动，改善系膜细胞形态功能，延缓DKD的进展；但长期持续的高糖水平所致的大量ROS超过了自噬的清除能力，并发生炎症反应，从而加重疾病进展[11]。上述研究均表明，在高糖条件下，提高自噬水平在一定程度上可能改善系膜细胞的形态功能，达到延缓疾病DKD的治疗效果。然而，当自噬不足以清除受损的细胞器时，可能导致系膜细胞异常增生、肥大，从而加重DKD的进展。

在DKD动物模型中，西格列汀和黄芪三七等药物均可通过mTOR途径增加系膜细胞的自噬水平，从而延缓DKD的进展[12-13]。除动物试验外，西罗莫司也可能增加人系膜细胞的自噬活动，改善系膜细胞的形态功能[14]。综上所述，在高糖条件下，药物可能通过增加系膜细胞的自噬水平，来改善肾小球系膜细胞的形态功能，达到延缓DKD进展的治疗作用。

2.2 自噬与狼疮肾炎(LN)

狼疮肾炎的病理可见免疫复合物沉积于肾小球上皮下、内皮下和系膜细胞中。研究通过回顾性分析LN患者和健康对照组的肾活检组织，根据2003年国际肾脏病学会和肾脏病理学会分类将其分为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅴ-Ⅲ、Ⅴ-Ⅳ型LN各15例，发现Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ-Ⅳ型足细胞自噬体数量和自噬标记物表达均较对照组增加，而Ⅱ和Ⅴ型足细胞自噬体数量较对照组减少，该研究揭示自噬可能对LN的病理分期有指导意义[15]。

研究发现雷帕霉素可能通过阻断mTOR途径增加足细胞自噬活动，来改善足细胞形态功能，延缓LN的进展[16]。但也有研究表明，LN足细胞异常激活的自噬活动可能损伤足细胞[17]。上述研究表明，药物既可能通过增加自噬活动，也可能通过减少异常激活的自噬活动，来保护足细胞的形态功能，最终达到延缓LN进展的治疗作用。

2.3 自噬与特发性膜性肾病(IMN)

特发性膜性肾病是肾病综合征中常见的一种类型，其病理表现为肾小球基底膜上皮侧免疫复合物沉积，常伴有足细胞融合。IMN的免疫复合物可以与补体C5b-9形成膜攻击复合物并嵌入足细胞，长时间的免疫反应可能抑制足细胞自噬活动，从而导致足细胞的形态功能损伤。在动物实验中，白芍总苷等药物可能通过抑制mTOR通路来促进足细胞自噬，保护足细胞免受膜攻击复合物的损伤，从而改善足细胞的形态功能，达到减少IMN蛋白尿的治疗作用[18]。该动物实验表明足细胞自噬活动的增加可能延缓IMN的进展。

研究通过观察早期的IMN患者的肾组织病理，发现自噬活动的减弱可能加重IMN足细胞的损伤；并且随着疾病的进展，足细胞自噬活性也随之下降，自噬体数量也呈下降趋势[19-20]。上述研究表明足细胞自噬活动参与IMN的进展，并且自噬水平随着疾病的进展逐渐下降。

2.4 自噬与IgA肾病(IgAN)

IgAN是以IgA为主的免疫复合物沉积在肾小球系膜区为特征的肾小球疾病。免疫复合物可能通过激活mTOR信号通路抑制IgAN小鼠系膜细胞的自噬活动，从而导致系膜细胞增生并加重肾脏损伤。此外，足细胞作为肾小球滤过屏障也易受损伤。研究用人血清培养小鼠足细胞，发现IgAN组较健康对照组的足细胞自噬活性减弱，表明足细胞自噬水平降低可能加重IgAN的进展[21]。