中性粒细胞/淋巴细胞比值与呼吸系统疾病相关性的研究进展

张 洁，郭 佳，杜丽敏，赵凤芹

(吉林大学中日联谊医院 呼吸内科，吉林 长春130033)

中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)的变化反映了炎症反应的增加和(或)免疫功能的降低。由于炎症可刺激中性粒细胞的产生，加速淋巴细胞的凋亡，因此NLR升高是反应炎症的一个很好的标志物。NLR能反映机体的非特异性炎症反应和免疫状态，具有良好的稳定性。已有报道表明NLR是炎症性肠病、胰腺炎、冠脉综合征、肿瘤和阑尾炎等疾病的有效标志物。近年来不少研究探究了NLR与呼吸系统疾病相关性，现就此进行综述。

1 NLR与慢性阻塞性肺疾病(COPD)

COPD是一种可预防和治疗的疾病，由于暴露在有害颗粒或气体中导致气道和(或)肺泡异常，具有持续的呼吸道症状和气流受限的特点，其特征性改变是气道、肺实质和肺血管的慢性炎症。COPD的炎症反应主要引起中性粒细胞的活化和聚集，活化聚集的中性粒细胞能够释放中性粒细胞弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等物质，这些物质可以促进气道炎症，引起黏液分泌增加，从而导致气流受限。淋巴细胞可由于附着于血管壁、凋亡增多等原因引起计数下降。近年来许多研究表明，NLR与COPD患者的病情严重程度、预后及死亡率相关。NLR是综合反映COPD患者临床转归的炎症标志物。

Günay等人[1]发现急性加重期COPD患者的NLR值明显高于稳定期COPD患者(4.28vs2.59)，稳定期COPD患者的NLR值明显高于健康对照组(2.59vs1.71)。这与Guo等人[2]对18项研究进行Meta分析得出的结论一致。在这项Meta分析中NLR值升高与死亡风险(OR 2.94，95%CI 1.88-4.59)和恶化风险增加(OR 2.87，95%CI 1.59-5.20)相关。这一结论在Ye等人[3]的研究中也得到了证实，其认为高NLR与COPD恶化风险(OR 3.81，95% CI 1.20-12.13)和死亡率增加(OR 2.60，95%CI 1.48-4.57)相关。此外，高NLR是预测近期死亡率(OR 2.70，95%CI 1.10-6.63)和长期死亡率(OR 2.61，95%CI 1.20-5.65)的一个较好的炎症指标。综合结果显示，NLR越高，病情恶化的风险越高(OR 3.81，95%CI 1.20-12.13，P=0.02)。在这些研究中NLR作为COPD患者死亡率预测因子的临界值是不同的，大多数研究的临界值从3到7。有研究表明NLR与COPD患者的严重程度和恶化呈正相关[4-5]，NLR在COPD稳定期升高，在COPD急性加重期进一步升高，可预测住院病死率。如果急性加重期COPD的NLR指数为3.5-4.0，患者可以在门诊进行随访，无需住院；如果NLR为6.5-7.0，建议住院治疗；如果NLR升至13-14，说明病人情况危急，应该入ICU进一步治疗[6]。另外有研究表明，当NLR≥3.3时可作为死亡率增加的独立预测因子[7]，在所有的死亡危险预测因素中(NLR、BODE指数和急性加重次数)，NLR的相关性最强(单变量：OR 3.58，P=0.001；多变量：OR 3.95，P=0.001)。当NLR的折点为3.3，曲线下面积为0.91时，预测死亡风险的特异性和敏感性分别为89.7%和85.8%。一项纵向队列研究发现NLR越高，肺功能越低，COPD风险越高，NLR值每增加1个单位，FEV1下降0.021L[8]，COPD风险增加约9%(OR 1.09，95%CI 1.03-1.15)。先前的研究[9]也认为NLR与气流受限呈显著负相关，是COPD患者未来病情恶化的预测指标，但NLR与气流受限或恶化之间关系的潜在机制尚不清楚。

2 NLR与肺血栓栓塞症(PTE)

PTE是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所导致的以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床和病理生理特征的疾病。中性粒细胞数量的增加与炎症过程有关，有研究表明炎症过程可导致血栓状态[10]。中性粒细胞的激活状态是指中性粒细胞通过细胞表面黏附分子与血管内皮细胞黏附的过程。这会导致中性粒细胞在微血管中聚集，并释放活性物质以及细胞因子，从而损伤血管内皮细胞和血管壁，促进血管收缩、血小板黏附和聚集，最终导致血栓形成。近年来不少文章对NLR与肺血栓栓塞症的严重程度及预后进行了研究。

Hale等人[11]将血流动力学不稳定的急性肺血栓栓塞症患者列为高危患者(n=218)，血流动力学稳定但合并右心功能不全为中危患者(n=235)，血流动力学稳定且右心功能正常为低危患者(n=186)，三组患者的NLR依次为7.6、3.1和3.0(P<0.05)，其认为NLR是评估急性肺血栓栓塞症患者严重程度的有效指标。Silvia等人[12]综合了6项研究共纳入1424例患者进行Meta分析，其认为高NLR与急性肺血栓栓塞症患者30天内死亡率相关，其中高NLR的加权平均敏感度为77%(95%CI 68-83)，加权平均特异度为74%(95%CI 68-79)；高NLR的阳性预测值为24.4%(95%CI 20.4-28.3)，阴性预测值为96.7%(95%CI 95.6-97.8)，但对于高NLR的具体数值文中没有预先指定，文中使用的NLR范围在5.5到9.2之间。另有学者对154例急性肺血栓栓塞症患者进行的研究发现预测30天死亡率的NLR值的最佳界值为7.57(敏感度为84.6%，特异度为54.3%)[13]。NLR对于短期死亡率的最佳临界值是可变的，从5.70到9.2不等[14]。Ma等人的文章[15]指出NLR每增加1单位，PTE的短期死亡风险增加约13%。有研究表明高水平的NLR使急性肺血栓栓塞症患者短期死亡风险增加了将近9倍，总体死亡率增加了约10倍[16]。PTE的临床症状缺乏特异性，目前对PTE严重程度和预后的评估缺乏特异性生物标志物，NLR对急性PTE死亡率的相关影响使其成为更好地分层患者预后的一个有前景的生物标志物，因此NLR与其他指标相结合，可能会提高对PTE的严重程度及预后的评估。

3 NLR与社区获得性肺炎(CAP)

CAP可以发生在任何年龄，但其发病率和死亡风险与年龄的增长有关[17]，是需要住院治疗的最常见感染性疾病之一。以往对于肺炎严重程度的评估大多根据入院时PSI和CURB-65评分，近年来NLR与CAP的相关性研究吸引了很多学者的关注。

Huang等人[18]将80例CAP患者和49例健康受试者的NLR进行比较发现CAP患者的NLR升高(7.0vs1.62)，NLR与PSI显著相关，因此NLR可评估CAP患者的疾病严重程度。José Luis等人[19]将94例CAP患者纳入研究，发现当NLR值≥7.2时(AUC 0.65；95%CI 0.53-0.78) 有助于识别重症肺炎及其并发症的风险。Ge等人[20]提出NLR是CAP不良预后的独立预测因子，并且在预测不良结局方面NLR优于CURB-65评分。对400例确诊为CAP的患者进行了回顾性分析，发现NLR预测CAP患者30天死亡率的AUC为0.81(95%CI 0.73-0.89)，联合应用NLR与PSI评分可提高预测CAP患者30天死亡率的准确性和敏感性[21]。Curbelo等人[22]认为当NLR的折点为10时，CAP患者30天死亡率的敏感度为63.6%，特异度为65%，阳性预测值为12.5%，阴性预测值为95.8%。因此可将NLR作为评估CAP疾病严重程度和死亡风险的一项指标，从而更好地分析CAP患者的病情。

4 NLR与支气管哮喘(Asthma，以下称哮喘)

支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，由多种细胞和细胞组分参与，导致气道高反应性和气道重塑。细胞组分在哮喘发病机制中引起中性粒细胞的增加。NLR综合了中性粒细胞对非特异性炎症的活化因素和淋巴细胞调控炎症的重要作用，其比率综合反映了机体免疫炎症平衡状态[23]。

对6项文献(n=2418)进行Meta分析显示[24]，与439例健康对照组相比，4项研究中743例缓解期哮喘患者的NLR值显著升高；另4项研究中与1063例缓解期哮喘患者相比，402例哮喘急性发作期患者的NLR值显著升高。对211例(住院91例，未住院120例)中重度哮喘急性发作患儿进行的一项研究表明住院与非住院患儿NLR为4.96±4.27 vs2.29±2.5；NLR≥2.52(OR 2.13,95% CI 1.09-4.14)是预测哮喘急性发作期患者住院的重要因素[25]。土耳其一项对54例哮喘急性发作期住院患儿的研究表明，其平均NLR为4.9±8.1[26]。但是Martín等人进行的一项研究发现哮喘患者与健康人之间的NLR没有明显差异[27]。NLR与哮喘相关的研究较少，是否可以借助NLR区分哮喘表型，从而指导临床治疗等方面还需后续研究。

5 NLR与肺癌

肺癌是当今恶性程度最高的疾病之一。炎症和免疫反应是癌症发生和发展的重要刺激因素。炎症是肿瘤微环境的重要组成部分，炎症驱动的标记物在肿瘤的发生和发展中起着至关重要的作用。更具体地说，淋巴细胞作为一种炎性细胞成分，通过分泌多种细胞因子来抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，在抗肿瘤免疫中发挥作用。相反，中性粒细胞作为炎症反应中的另一个炎性细胞成分，诱导趋化因子和细胞因子的产生，从而促进肿瘤的生长和血管生成，因此被认为是连接炎症和肿瘤进展的因子。NLR作为一个简单、无创、方便的炎症参数，已成为多种恶性肿瘤的重要预后生物标志物，已有研究表明NLR与肺癌患者预后不良有关。

Zhu等人对210例肺癌患者和261例健康体检者进行的研究表明肺癌组NLR水平较健康对照组升高，以2.14为最佳分界点时NLR的敏感度和特异度分别为0.619和0.736[28]，但仅依靠NLR对肺癌和健康人的区分能力中等，因此可以联合NLR和其他检验指标增加其诊断价值。有研究表明NLR是影响小细胞肺癌化疗患者OS的独立预后因素[29]。Liu等人[30]认为NLR每增加1单位，小细胞肺癌的死亡风险增加10%，高NLR(>3.5)患者的死亡风险约是低NLR患者(≤3.5)的两倍。此外有文章表明NLR升高与非小细胞肺癌手术患者的OS缩短相关，最佳临界值为2.235[31]。放疗后1个月NLR值较高(HR 1.049,95%CI 1.018-1.080,P=0.001)与较差的PFS相关[32]。到目前为止，尽管NLR的截点不同，但高NLR仍被认为是非小细胞肺癌不同治疗方式(手术、放疗、化疗)的有意义的预后指标，因此可以联合其他指标评估肺癌患者的预后。

6 NLR与其他呼吸系统疾病

支气管扩张症(Bronchiectasis)的主要表现是慢性咳嗽、大量痰液和(或)反复咯血，这些往往继发于呼吸道感染和支气管阻塞，导致支气管结构改变。2020年一项对80例支气管扩张症急性加重患者进行的研究[33]，发现支气管扩张症急性加重期平均NLR为9.20±7.8，健康对照组为3.10±2.9，其认为支气管扩张症患者的NLR高于健康人。Hikmet T等人[34]的一项研究证实了在诊断为支气管扩张症的患儿中，NLR在对照组、非加重期及急性加重期中呈递增趋势，其认为NLR可作为儿童支气管扩张症急性加重的标志。综上NLR无论在成人还是儿童，均对支气管扩张症的急性加重具有诊断意义。

间质性肺疾病(ILD)是一组主要累及肺间质和肺泡腔的疾病。主要临床表现为进行性呼吸困难、限制性通气功能障碍，影像学上双肺呈弥漫性病变。2020年一项研究[35]认为结缔组织病患者NLR平均为2.8，全身免疫炎症指数(SII:指外周血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数)超过500时可作为肺间质受累的标志。一项对73名特发性肺纤维化患者的研究发现[36]，与健康对照组相比特发性肺纤维化患者的NLR升高(中位数2.67vs1.87)，在众多的研究指标中表现较好的指标是NLR，其阈值为2.545，敏感性为55%，特异性为85%。炎性标志物的进行性积聚会导致不可逆转的肺损伤。过度的伤口修复和组织重建会导致慢性炎症，最终导致纤维化。

7 展望

NLR反应了中性粒细胞及淋巴细胞两类细胞在炎症中的综合作用，可间接评估炎症状态和细胞介导的免疫，此外中性粒细胞及淋巴细胞可促进全身级联炎症反应，这就是为什么NLR作为一个基本的标志物，可能代表着疾病演变的过程。NLR具有价格低廉、操作简单、可重复性高等优点，现有的研究已经证实了其在呼吸系统疾病中诊断及预后的价值，但就目前研究来看部分呼吸系统疾病与NLR相关的病理机制尚不明确，因此可以在这些方面进一步研究，以促进其在呼吸系统疾病中的应用，进一步探索NLR结合其他血清标志物，在提高疾病的正确诊断、评估疾病的严重程度、判断疾病的预后等方面的临床应用价值。