注射用比阿培南致白细胞减少1 例的病例分析

顾晓玲，游琴

上海市浦东新区光明中医医院 1 临床药学部，2 重症监护室，上海 201399

碳青霉烯类药物是抗菌谱较广、抗菌活性较强的非典型β内酰胺类抗菌药物，是一种快速杀菌剂。注射用比阿培南于2008 年在中国上市，是目前国内上市较晚的碳青霉烯类抗菌药物，其特点与美罗培南相仿、半衰期更长，且与其他碳青霉烯类相比，其肾毒性及中枢神经系统毒性更低、安全性较高。国内外药品说明书中注射用比阿培南的主要适应症为敏感细菌引起的败血症、肺炎、肺脓肿、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、妇科附件炎症等［1］，治疗呼吸系统感染的有效率为91%［2］。比阿培南具有良好的组织和器官渗透性，主要以原型药的形式经尿液排出，给药后12h 尿液累计排泄率在60%左右［3］。

根据药品说明书，注射用比阿培南最常见的不良反应为皮疹、皮肤瘙痒、恶心、呕吐以及腹泻等，严重不良反应包括：休克（<0.1%）、过敏、间质性肺炎（0.1%～5%）、肺嗜酸性粒细胞浸润症（pulmonary idiopathic eosinophilia，PIE）、抗菌药物相关性肠炎等严重肠炎、肌肉痉挛、意识障碍、肝功能障碍、黄疸、急性肾功能衰竭等。说明书未提及注射用比阿培南会引起白细胞减少的情况。本例患者因吸入性肺炎使用注射用比阿培南后出现白细胞减少，停用抗菌药物后，症状缓解，提示白细胞减少与使用注射用比阿培南存在明显的时间相关性。

1 病例资料

女性患者1 例，89 岁，因“气促伴喉中痰鸣2h”于2021 年8 月9 日转入本院重症监护室。家属代诉，医生询问病史后得知：本日上午10∶00，患者无明显诱因下出现气促，可闻及喉中痰鸣声，呼之无应答，可自行睁眼，肢体活动不利，时有头痛、纳差，时有呛咳，小便少，大便未解；4 年前因脑梗死住院治疗，遗留意识障碍、肢体活动不利、肌张力亢进；无高血压、糖尿病病史；2 年前上消化道出血（具体不详）。当天于本院急诊科就诊，为进一步治疗，急诊科拟“肺部感染、重度贫血”收入重症监护室治疗。

入院查体：体温 36.4℃，脉搏 77 次/min，呼吸 18 次/min，血压153/66mmHg，神志模糊，精神安静，呼吸规律平整，贫血貌，被动体位侧卧位，查体不合作。颈部柔软，双肺呼吸音粗，双肺可闻及湿性啰音。心率77 次/min，心律不齐。四肢肌力检查不配合，肌张力增高，双下肢无水肿。实验室检查：白细胞4.31×109/L，中性粒细胞百分比56.10%，红细胞1.57×1012/L，血红蛋白51.00g/L（↓），血小板 106.00×109/L，C 反应蛋白 50.29mg/L（↑）。头颅CT：双侧基底节区及侧脑室旁腔隙性脑梗死、脑萎缩、脑白质变性。胸部CT：左肺上叶占位伴空洞、双肺慢性炎症、双肺间质性炎症、慢性支气管炎、肺气肿。双侧胸膜肥厚，左侧胸腔少量积液，冠状动脉钙化。初步诊断为吸入性肺炎、间质性肺炎、慢性支气管炎伴肺气肿、腔隙性脑梗死、脑梗死后遗症、重度贫血、神经性头痛。

患者入院后完善相关检查，考虑吸入性肺炎，于2021 年8 月9 日予以注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠［瑞阳制药股份有限公司，国药准字H20073602，规格2.25g（C23H27N5O7S 2.0g 与C10H12N4O5S 0.25g）］4.5g+氯化钠注射液100ml，q8h，静脉滴注，联合硫酸依替米星注射液［常州方圆制药有限公司，国药准字H20020129，规格1ml∶50mg（按C21H43N5O7计）］0.2g+氯化钠注射液100ml，q8h 静脉滴注，进行抗感染治疗。

患者8 月10～11 日有发热情况，体温最高达38℃，呼之无应答，不自主睁眼，张口呼吸，被动活动时气稍促，尚可平卧，头痛、恶心时有发生，食入后呛咳，不思饮食，小便可，大便未解，夜寐尚可。8 月11 日10∶00 查体：体温38 ℃，呼吸20 次/min，血压109/66mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠华，形体偏瘦，被动体位，查体不合作，压眶反射可。双肺呼吸音低，双肺可闻及干湿啰音。心率77 次/min，心律尚齐。四肢肌力不配合，肌张力增高，双下肢轻度水肿。实验室检查：8 月10 日，降钙素原1.52ng/ml。8 月11 日，白细胞4.04×109/L，中性粒细胞百分比71.50%，C 反应蛋白 117.29mg/L，血清淀粉样蛋白A>200mg/L，降钙素原1.44ng/ml。因患者入院后反复发热，体温最高达38℃，且炎症指标未改善还有加重趋势，故调整抗菌药物用药方案，改为注射用比阿培南（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20080743，规格0.3g）0.3g+氯化钠注射液100ml，q8h 静脉滴注，加强抗感染药物治疗。

2021 年8 月13 日，患者仍发热，呼之无应答，不自主睁眼，张口呼吸，被动活动时气稍促，尚可平卧，时有头痛伴恶心，食后呛咳，不思饮食，小便可，大便未解，夜寐欠佳。查体：体温37.5℃，呼吸17 次/min，血压154/68mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠华，形体偏瘦，被动体位，查体不合作，压眶反射可。双肺呼吸音低，双肺可闻及干湿啰音。心率82 次/min，心律尚齐。四肢肌力查体不配合，肌张力增高，双下肢轻度水肿。入院当天的实验室细菌检查（痰培养及血培养）未发现有细菌生长。实验室检查：8 月13 日，白细胞1.65×109/L，中性粒细胞百分比48.6%，C 反应蛋白56.45mg/L，血清淀粉样蛋白A191.07mg/L，降钙素原0.63ng/ml。血常规提示患者白细胞降低，怀疑与药物相关，即注射用比阿培南导致白细胞减少的不良反应，但鉴于患者症状有所好转，口服给予利可君片（江苏吉贝尔药业股份有限公司，国药准字H32025444，规格20mg）20mg，tid对症治疗，继续予注射用比阿培南抗感染治疗。

2021 年8 月15 日，患者仍有低热，不自主睁眼，无对答，被动活动时有气促感，时有头痛、恶心，食后呛咳，饮食少，小便可，大便已解，夜寐欠佳。刻下查体：体温 37.8℃，呼吸 11 次/min，血压 128/63mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠华，形体偏瘦，被动体位，查体不合作，压眶反射可。双肺呼吸音低，双肺可闻及干湿啰音。心率86 次/min，心律尚齐。四肢肌力查体不配合，肌张力增高，双下肢无水肿。8 月15 日实验室检查，白细胞 2.09×109/L，中性粒细胞百分比48.80%，C反应蛋白 28.33mg/L，降钙素原0.24ng/ml。白细胞较前日升高，暂未予处理。

2021 年8 月17 日，患者仍发热，不自主睁眼，无对答，被动活动时有气促感，无咳嗽咳痰，时有头痛、恶心，食后呛咳，饮食少，小便可，大便未解，夜寐欠佳。刻下查体：体温37.7℃，呼吸17 次/min，血压138/64mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠华，形体偏瘦，被动体位，查体不合作，压眶反射可。双肺呼吸音低，双肺可闻及干湿啰音。心率72 次/min，心律尚齐。四肢肌力查体不配合，肌张力增高，双下肢无水肿。8 月17 日实验室检查，白细胞 1.05×109/L，中性粒细胞百分比32.4%，中性粒细胞 0.34×109/L，考虑是由于注射用比阿培南不良反应导致的白细胞减少，故予以停药。临时给予重组人粒细胞刺激因子注射液［齐鲁制药有限公司，国药准字S19990049，规格6.0×10E6IU（100μg）/0.6ml/支］300μg+氯化钠注射液100ml 静脉滴注对症治疗。

2021年8月19日，患者仍发热，无寒战，无对答，不自主睁眼，被动活动时气促，偶咳，喉中有痰，时恶心、头痛，食后呛咳，饮食少，小便可，大便未解，夜寐欠佳。刻下查体：体温37.9℃，呼吸22次/min，血压104/55mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠华，形体偏瘦，被动体位，查体不合作，压眶反射可。双肺呼吸音低，双肺可闻及少许干啰音。心率100 次/min，心律尚齐。四肢肌力查体不配合，肌张力增高，双下肢无水肿。8 月19 日实验室检查，白细胞 19.80×109/L，中性粒细胞百分比93.7%，C 反应蛋白 10.49mg/L，降钙素原0.1ng/ml。通过患者血常规监测，考虑与使用升白细胞药物重组人粒细胞刺激因子注射液有关，目前患者反复发热考虑药物热可能性大，但无法明确与何种药物有关，故停用所有补液。

2021 年8 月20 日，患者体温未见异常，无寒战，无对答，不自主睁眼，被动活动时气促，咳嗽较前减轻，喉中有痰，食后呛咳，饮食少，小便可，大便未解，夜寐欠佳。刻下查体：体温36.7℃，心率19 次/min，血压 115/54mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠华，形体偏瘦，被动体位，查体不合作，压眶反射可。双肺呼吸音低，双肺可闻及少许干啰音。心率82 次/min，心律尚齐，四肢肌力查体不配合，肌张力增高，双下肢无水肿。患者治疗有所好转，家属要求出院，考虑症情好转，故医生同意患者出院。

2 用药分析

2.1 注射用比阿培南用药合理性分析

比阿培南作为碳青霉烯类抗菌药物，使用时需要严格掌握临床适应症。根据《抗菌药物临床应用指导原则》（2015 年版）［4］规定，比阿培南适用于多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染，脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者，病原菌尚未查明的严重免疫缺陷患者感染的经验治疗。本病例为89 岁老年患者，入院时无发热，血常规表现不明显，C 反应蛋白偏高，结合影像学左肺上叶占位伴空洞、双肺慢性炎症、双肺间质性炎症、慢性支气管炎、肺气肿等症状，初步诊断为吸入性肺炎，入院后使用β内酰胺酶抑制剂复合制剂3 天抗感染效果不佳，且有持续发热情况。患者的血常规、C 反应蛋白、降钙素原等炎症指标均呈不断上升趋势，在此情况下给予碳青霉烯类加强抗感染治疗是合理的。该患者有脑梗死病史、高龄且合并其他基础疾病，易出现吞咽困难，使得口腔细菌负荷量较大。根据临床诊断，吸入性肺炎患者通常是金黄色葡萄球菌和革兰阴性杆菌导致的混合感染，也包括厌氧菌感染，可形成肺脓肿样改变。在一项病原菌调查中显示［5］，老年重症吸入性肺炎中混合感染占55%，其次为革兰阴性肠杆菌感染（49%）、厌氧菌（16%）、金黄色葡萄球菌（12%）。根据2021 年上半年度CHINET 中国细菌耐药监测网年度报告［6］，肠杆菌科细菌对3 种碳青霉烯类（美罗培南、比阿培南和厄他培南）的耐药率较低，除克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率范围在20.9%～24.2%外，其他细菌的耐药率多在 13%以下，相对于β内酰胺酶抑制剂复合制剂，即入院时用的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠，其耐药率明显增加，故对于老年患者及以肠杆菌科细菌感染为主的感染，选择碳青霉烯类药物的疗效优于β内酰胺酶抑制剂复合制剂。临床药师亦认为医生调整为碳青霉烯类加强抗感染药物治疗是合理的。根据注射用比阿培南药品说明书及碳青霉烯类抗菌药物推荐给药剂量［7］中记载，注射用比阿培南成人0.3g/次，q12h 静脉滴注，重症患者可适当增加剂量，日剂量不超过1.2g。该患者使用的注射用比阿培南0.3g+氯化钠注射液100ml，q8h 静脉滴注的用法用量也是合理的。综上，选药及用法用量均合理。

2.2 病例回顾性分析

患者8 月11 日起调整抗菌药物为注射用比阿培南，8 月11 日体温 38℃，白细胞 4.04×109/L，中性粒细胞百分比71.50%，C 反应蛋白 117.29mg/L；降钙素原 1.44ng/ml。8 月13 日体温37.5℃，白细胞 1.65×109/L，中性粒细胞百分比48.6%，C 反应蛋白 56.45mg/L，血清淀粉样蛋白A191.07mg/L，降钙素原 0.63ng/ml；血常规提示患者白细胞计数减低，怀疑存在药物相关性，即注射用比阿培南导致白细胞减少，但鉴于患者症状在好转，给予利可君片20mg，tid口服对症治疗，注射用比阿培南继续抗感染治疗。8 月15 日体温37.8℃，白细胞2.09×109/L，中性粒细胞百分比48.80%，C 反应蛋白 28.33mg/L，降钙素原0.24ng/ml，考虑白细胞较前日有升高，故不予处理。8 月17 日体温37.7℃，白细胞1.05×109/L，中性粒细胞百分比32.4%，考虑是由于注射用比阿培南导致的白细胞减少的不良反应，鉴于患者炎症指标控制，故予以停药，临时给予重组人粒细胞刺激因子注射液300μg+氯化钠注射液100ml 静脉滴注对症治疗。8 月19 日体温37.9℃，白细胞19.80×109/L，中性粒细胞百分比93.7%，C 反应蛋白 10.49mg/L，降钙素原0.1ng/ml，考虑与使用升白细胞药物重组人粒细胞刺激因子注射液有关，患者反复发热，是药物热的可能性大，无法明确与何种药物有关，故停用所有补液。

2.3 不良反应关联性评价

根据《药品不良反应报告和监测检查指南（试行）》［8］中的药品不良反应因果关系判定方法对本病例进行关联性评价，分析如下：①患者在入院后第3 天开始注射用比阿培南加强抗感染治疗，在第5天进行抗炎效果评估时，发现患者白细胞减少，但炎症指标有所好转，提示不良反应的发生与注射用比阿培南有时间相关性。②考虑患者的炎症指标有所好转，当给予患者利可君片对症治疗后继续给予注射用比阿培南抗感染治疗，在第7 天评估时，白细胞数量较上次评估时相差不大，但其他炎症指标继续好转。③当再次评估患者炎症指标时，发现患者白细胞明显下降，但此时其余炎症指标基本正常，故停药，并予以利可君片对症治疗。而在停用注射用比阿培南2 天后，患者白细胞明显回升。④自患者第1 次出现白细胞减少开始后，在2 次的48h 的评估中，均有不同程度的白细胞减少，故符合再次使用可疑药品出现同样反应的情况。⑤注射用比阿培南的说明书中注明，其最常见的不良反应为皮疹、皮肤瘙痒、恶心、呕吐以及腹泻等，说明书中未提及白细胞减少。因此，提示本病例发生的不良反应为注射用比阿培南新的不良反应。⑥本病例第1 次发现白细胞减少后给予利可君片口服治疗，效果并未显著改善，后期给予重组人粒细胞刺激因子注射液静脉滴注给药，白细胞呈明显上升趋势，故提示此不良反应为可逆的。根据我国药品不良反应因果关系判定方法［8］进行关联性评价结果为“肯定”。根据 Naranjo APS 评分［9］，药品不良反应得分为8分，提示很可能有关。综上，考虑本病例为注射用比阿培南导致的白细胞减少。

2.4 国内外文献分析

在1 项多中心、随机、对照的临床试验［10］治疗下呼吸道感染中发现，注射用比阿培南的推荐用法为0.3g，q12h 静脉滴注，输注时间为1h。对于严重的感染，剂量可增加1 倍；根据疾病严重程度，治疗时间为7～14 天。该研究共272 例接受至少1剂药物治疗，研究发现比阿培南组和美罗培南组的药物相关不良反应发生率分别为11.76%（16/136）和15.44%（21/136），无统计学差异。大多数不良反应为实验室检查结果异常，主要是血清氨基转移酶水平升高、白细胞计数下降，发生率分别为8.09%（11/136）和11.03%（15/136），不伴有症状和体征。随访研究结果显示，大部分实验室检查数值在停药后2 周内恢复正常。此外，最常见的症状是皮疹（2.2%）和胃肠道紊乱（1.5%），且不良反应发生率较低。虽然比亚培南主要经肾脏代谢，但在这些受试者中均未见肾功能损害；在整个试验过程中均未观察到严重的不良反应。

在1 项评价比阿培南对医疗照护相关肺炎（NHCAP）的临床效果中发现［11］，比阿培南不良反应的发生率为33%，发生频率较高的不良反应为肝功能障碍、肾功能不全，但所有的不良反应都是轻微的，因此没有患者停止治疗。

有相关文献报道［12-13］，碳青霉烯类药物致过敏的不良反应发生率为0.3%～3.7%，不同碳青霉烯类之间存在交叉过敏反应的数据也很少［14］。以美罗培南的药品说明书为例，其国内外药品说明书记载相似，严重不良反应为全血细胞减少症、粒细胞缺乏症、溶血性贫血（频度不明×1）、白细胞减少、血小板减少（<0.1%），所以应定期做血液检查，密切观察各项指标。患者如有异常现象发生时，应停药并进行适当处理。鉴于此，提示当患者存在对碳青霉烯类有不良反应时，选用不同品种药品应慎重。

3 讨论

碳青霉烯类抗菌药物在中国上市以来被广泛应用于各种感染性疾病，面对细菌耐药的严峻形势，碳青霉烯类药物的管理也更加严格。除了需要严格掌握各品种的临床适应症，对于特殊人群也应个体化用药，并且落实专人专档管理，确保患者用药合理、安全。本病例是临床药师在参与临床会诊、药学监护中发现，未来还会有更多的医药协作，以促进临床合理用药、减少药品不良反应的发生。