维生素D 在自身免疫性疾病及儿科应用中的研究进展

段俊彦，葛许华

1 南京医科大学附属常州市第二人民医院，常州 213000，2 南京医科大学附属儿童医院重症医学科，南京 210008

维生素D（vitamin D）是一种类固醇激素，其来源包括存在于植物中的维生素D2和经人体皮肤在紫外线辐射的刺激下合成的维生素D3。后者是体内维生素D 的主要来源。维生素D 的关键生物活性产物1，25-二羟维生素D3（又称骨化三醇），其半衰期短，无法在生物体内精确测量。因此，现今通过检测其前体25-羟维生素D3（又称骨化二醇）的血清浓度来确定是否缺乏维生素D。目前，认为健康个体血清中25-羟维生素D3含量约30～100ng/ml；血清浓度为21～29ng/ml，表示体内维生素D 不足；低于20ng/ml 则表示存在明显的维生素D 缺乏［1］。大量研究表明［2-3］，维生素D 除了在维持钙、磷代谢方面起重大作用外，还具有显著的免疫调节特性。人体各组织细胞（包括免疫系统的单核巨噬细胞、树突状细胞、活化的T 淋巴细胞）中均存在维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR）、维生素D 激活酶（1α-羟化酶），以上均是维生素D 免疫系统的重要组成部分。血清25-羟维生素D3可以在各种免疫细胞内被转化为1，25-二羟维生素D3，然后与VDR 相互作用引起相同或相邻细胞基因表达的激活或抑制，从而起到抗感染、减轻过度炎症反应等免疫调节作用。

近年来研究表明［4］，维生素D 缺乏与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）等自身免疫性疾病息息相关。儿童处于生长发育关键期，是维生素D 减少或缺乏的高危人群。本文对维生素D 缺乏与各种自身免疫性疾病的关系进行阐述，同时还对儿童这一特殊群体的维生素D 缺乏与补充及其与各疾病关系的研究进展进行简单综述。

1 维生素D 与自身免疫性疾病

1.1 维生素D 与RA

2020 年，Mouterde 等［5］的一项针对早期 RA患者的研究表明，维生素D 缺乏与RA 的严重程度相关，提示维生素D 可以作为预测1 年内RA 病情进展的生物标志物。1，25-二羟维生素D3对抗原呈递细胞（如树突状细胞）成熟有抑制作用，其可促进抗炎细胞因子［如白介素-10（IL-10）］的产生，减少促炎性细胞因子（如IL-2、IL-12）的释放［6］。Sarkar 等［7］提出1，25-二羟维生素D3可直接调节T 淋巴细胞免疫表型，提示这可能是维生素D 治疗RA 的分子机制。但也有研究得出了相反结论，2015 年Matsumoto 等［8］提出维生素D 与RA疾病活动程度不相关，补充维生素D 对控制RA 没有帮助。2018 年有研究观察到RA 患者炎性关节的T 淋巴细胞对1，25-二羟维生素D3不敏感，提示RA 发生、发展与维生素D 信号传导的破坏有关［9］。

1.2 维生素D 与MS

Sellner 等［10］发现MS 在高纬度地区发病率显著增高，提出这可能是因为阳光照射不足导致维生素D 的合成减少而引起，提示MS 患者的维生素D 水平与MS 发病率呈负相关。实验性变态反应性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）模型常被用于分析维生素D 缺乏与MS 之间的关系。Cantorna 等［11］研究发现在建立EAE 模型之前补充维生素D 可预防MS 发生，在EAE 模型建立后使用维生素D 治疗可抑制MS 进展。

1.3 维生素D 与SLE

Islam 等［12］的一项荟萃分析表明：与对照组相比，SLE 组的血清维生素D 水平降低，提示SLE可能与维生素D 水平下降相关。有研究表明［13］，给SLE 模型小鼠（MRL/lpr）补充维生素D 可改善SLE 引起的皮肤损伤，但未能改善肾脏病变。但一项体外细胞实验发现［14］，维生素D 对狼疮性肾炎患者自身抗体诱导的足细胞损伤有保护作用，可减轻患者肾损伤。

1.4 维生素D 与炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）

一项荟萃分析表明［15］，维生素D 水平低与IBD 患者疾病活动风险高相关，且与黏膜炎症、生活质量（quality of life，QOL）评分降低和疾病复发相关。Li 等［16］的一项荟萃分析表明IBD 患者补充维生素D 可抑制IBD 复发。维生素D 主要通过修复肠黏膜屏障［17］、抗炎［18］、维持肠道微生物稳态［19］等缓解IBD 患者病情，改善症状，提高患者生活质量。

1.5 维生素D 与自身免疫性糖尿病

维生素D 缺乏与自身免疫性糖尿病的发病密切相关。Norman 等［20］早在1980 年就发表了一篇维生素 D 缺乏会抑制从大鼠分离的灌注胰腺中的胰岛素分泌的文章。Cade 等［21］的研究进一步证实了补充维生素 D 可以逆转在维生素D 缺乏的大鼠中观察到的胰岛素分泌缺陷。

1.6 维生素D 与自身免疫性甲状腺疾病

Kivity 等［22］的研究显示，与甲状腺自身抗体阴性的受试者相比，抗甲状腺抗体水平较高的受试者血清维生素D 水平较低。Tamer 等［23］的研究也发现，与健康对照组相比，血清维生素D 不足在桥本甲状腺炎患者中更为常见。提示维生素D 水平低与自身免疫性甲状腺疾病的高风险有关。

1.7 维生素D 与银屑病

银屑病患者的血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）浓度和促炎性细胞因子水平高于健康人。Prtina 等［24］研究发现银屑病患者每日摄入5000IU维生素D，持续治疗3 个月可明显下调血清Hcy 和促炎性细胞因子水平，产生更多的抗炎细胞因子。这些变化与银屑病皮肤病变的临床改善相关。提示大剂量维生素D 可用于治疗银屑病。

2 维生素D 在儿科中的应用进展

2.1 维生素D 与预防佝偻病

WHO 营养促进健康与发展部、欧洲儿科学会一致认同，在出生后的第1 年补充维生素D 对于维持血清中正常的维生素D 浓度和预防营养性佝偻病至关重要［25］。从出生到12 个月，每天服用维生素D 400IU，可维持血清25-羟维生素D3水平≥30ng/ml，且对于婴儿此剂量是安全的［26］。美国内分泌学会也有相关提示，建议1 岁以下有维生素D 缺乏风险的婴儿每天摄入400～1000IU 维生素D［27］。每日补充维生素D2或D3在增加血清25-羟维生素D3水平方面同样有效。相关研究建议不要在常规维生素D 补充剂中使用维生素D 代谢物及其类似物（25-羟维生素D3、阿法骨化醇、1，25-二羟维生素D3和双氢速甾醇），因为服用这些化合物有增加高钙血症的风险［28］。

2.2 早产儿、低出生体重儿的维生素D 补充量

对于早产儿、低出生体重儿来说，美国儿科学会（AAP）建议极低出生体重儿每日维生素D 摄入量为200～400IU。因为其较小的体型，较低维生素D 摄入量即可维持正常的血清25（OH）D 水平。当极低出生体重儿体重超过1500g，且耐受全肠内营养时，维生素D 的摄入量应增加到400IU/d（最多1000IU/d）［29］。建议超过12 个月龄的儿童和成人均通过饮食和/或补充剂来满足其对维生素D 的营养需求，且至少600IU/d［30］。

2.3 维生素D 与儿童龋齿

维生素D 缺乏可能使儿童龋齿的发生风险增高［31］。有研究发现怀孕期间补充高剂量维生素D可使后代牙釉质缺陷的概率降低约50%，这表明孕妇产前补充维生素D 可作为预防龋齿的有效干预措施［32］。其内在机制可能为补充维生素D 增强了牙齿的矿化作用，从而预防龋齿［33］。

2.4 维生素D 与儿童呼吸道感染

有证据支持缺乏维生素D 的儿童补充维生素D可降低急性呼吸道感染的发生率。补充维生素D 可预防儿童急性呼吸道感染的发生，其中严重缺乏维生素D 的儿童获益最大［34］。Urashima 等［35］的研究也支持这一观点，其研究发现儿童在连续服用维生素D 1200IU/d 的60 天内，甲型流感的发病率降低。另外，有研究发现缺乏维生素D 的儿童发生下呼吸道感染的风险更高，提示维生素D 水平可以成为儿童下呼吸道感染的预测因子［36］。

2.5 维生素D 与儿童哮喘

研究数据显示［37］，维生素 D3能克服地塞米松对糖皮质激素受体表达的抑制作用，提示补充维生素D 可能逆转哮喘对糖皮质激素的反应低下。相关荟萃分析也表明［38］，补充维生素D（500～2000IU/d）可能对降低哮喘发作风险起作用。

2.6 维生素D 与儿童特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）

免疫功能障碍和皮肤屏障功能障碍是AD 的主要病因。维生素D 在改善免疫功能和皮肤屏障方面均发挥作用。目前研究已发现脐带血中维生素D 水平低会增加AD 的患病风险［39］。但是否推荐AD 患儿补充维生素D，仍存在争议。有研究表明补充维生素D 可能对AD 的治疗有益［40］。但也有研究提出了不同的结论［41］，提示增加维生素D 不太可能降低AD 的风险。因此，需要开展更多的随机对照试验（RCT），并进行长期随访。

2.7 维生素D 与儿童免疫性肠炎

除了季节性原因、阳光照射减少、维生素D 摄入量不足等一般人群常见的风险因素外，免疫性肠炎患儿由于肠道炎症、吸收不良、蛋白质丢失性肠病和类固醇治疗而使维生素D 缺乏的风险增加。结合上文维生素D 缺乏与成人IBD 的关系来看，维生素D 缺乏与免疫性肠炎的发生、发展互为因果。Pappa 等［42］的研究建议：免疫性肠炎患儿每天补充800～1000IU 的维生素D，以维持最佳的维生素D 血清浓度，从而可确保免疫性肠炎患儿的骨健康。而成人的研究提示IBD 患者补充维生素D 可从中获益。但维生素D 是否能作为儿童免疫性肠炎的治疗剂，目前尚无确论，尚需要开展大型RCT 来更好地研究维生素 D 在疾病缓解和控制中的作用。

2.8 维生素D 与儿童乳糜泻（celiac disease，CD）

CD 是一种自身免疫性疾病，其由遗传易感个体对小麦蛋白的全身和肠黏膜免疫反应失调所致。不适当的免疫反应、肠黏膜完整性异常和对微生物制剂的局部防御受损可能会引起儿童期 CD 的发病，影响肠道对钙和维生素 D 的吸收［43］。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南建议［44］，如果CD 患者摄入维生素D 不足，其可能需要补充钙和维生素D。在明确诊断CD 时给予无小麦蛋白饮食6～12 个月，一般可恢复正常的肠道吸收。此时评估CD 患儿的血清25-羟维生素D3浓度，如果浓度正常，则不需要补充维生素D。对于如何保证CD 儿童和青少年血清25（OH）D3水平≥30ng/ml，理想的维生素D 给药方案尚未可知，这将是未来的研究方向［45］。

2.9 维生素D 与儿童1 型糖尿病（T1DM）

目前，关于使用维生素D 或其类似物预防儿童T1DM 的临床研究相对较少。对儿童发病的T1DM的1 项早期危险因素进行的病例对照研究表明，婴儿早期补充维生素D 与T1DM 低风险相关［46］。意大利儿科学会（SIP）建议T1DM 患儿按各年龄阶段健康儿科人群维生素D 推荐摄入量进行补充，并在发现维生素D 缺乏症时予以治疗，其剂量亦与各年龄阶段维生素D 推荐摄入量一致［25］。

2.10 维生素D 与儿童注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）

有研究表明每周口服50 000IU 维生素D，持续6 周，可改善儿童ADHD 症状，即对注意力不集中症状有效［47］。每天补充2000IU 的维生素D，持续1 年，可减轻自闭症谱系障碍（autistic spectrum disorder，ASD）儿童的多动症状［48］。

2.11 维生素D 与矮小症

有研究提示［49］，补充维生素D 可增强重组人生长激素对骨形成过程的影响，从而提高重组人生长激素治疗的效果。

2.12 维生素D 与儿童肥胖

有相关研究提出，维生素D 缺乏是肥胖的结果［50］，而非原因［51］。美国内分泌学会临床实践指南［27］建议：肥胖儿童补充维生素D 的剂量比同年龄普通儿童的推荐补充剂量高2～3 倍（约800～1200IU/d）。若肥胖儿童患有维生素D 缺乏，其维生素D 治疗剂量应比非肥胖儿科人群推荐剂量高2～3 倍（约2000～3000IU/d），持续治疗至少6 周。

3 总结

维生素D 是当下的研究热点之一，其不仅在维持钙、磷代谢方面发挥着重要作用，更是一种重要的免疫调节激素，同时在其他非骨骼疾病发生发展中意义重大。人体免疫系统的各类细胞中均存在维生素D 系统的关键组份：VDR 和1α-羟化酶。维生素D 缺乏与各类自身免疫性疾病密切相关。自身免疫性疾病的药物治疗往往涉及包括糖皮质激素在内的各种有免疫抑制作用的药物，有严重不良反应。而维生素D 不良反应轻微，成为自身免疫性疾病治疗新药物的潜力巨大。以往为明确维生素D 及其产物对自身免疫性疾病的疗效，进行了许多临床研究。尽管一些研究表明补充维生素D 可以改善自身免疫性疾病的症状，但仍需更大规模的RCT 来进一步明确。目前，建议增加维生素D 摄入量并进行适当的阳光照射，以将血清25-羟维生素D3浓度维持在至少30ng/ml（75nmol/L），最好维持在40～60ng/ml（100～150nmol/L），有益于自身免疫性疾病患者［52］。

儿童生长发育迅速，对维生素D 需求大，同时由于日光直接照射少、维生素D 摄入不足、肥胖等因素易引起维生素D 减少或缺乏，故儿童是维生素D 减少或缺乏的高危人群。在儿童的各年龄段均需补充维生素D。维生素D 营养状况不佳是引起儿童包括佝偻病、呼吸道感染、AD、T1DM 等在内的各种急慢性疾病的高危因素。在对维生素D 减少或缺乏相关儿科疾病的治疗中，应尽早评估儿童维生素D 水平；当发现维生素D 不足或缺乏时，及时进行干预，这对预防、治疗疾病有益。但维生素D 在相关疾病中何时补充、如何补充，目前的研究并无令人满意的结果，甚至结论相悖，未来还需要开展更大规模的RCT 来进一步研究。