肿瘤代谢特征及其营养支持策略研究进展

孔灿，张恒，付涛

(武汉大学人民医院胃肠外Ⅱ科，武汉430060)

恶性肿瘤的一项重要特征——局部炎症，不但提供支持恶性肿瘤生长的微环境，也是肿瘤发生和发展的重要驱动因素[1]。在慢性炎症刺激下，免疫系统被激活，能量代谢被扰乱，大量能量遭消耗，从而使机体向分解代谢转变，出现胰岛素抵抗和合成代谢受抑制[2]。因此，恶性肿瘤患者营养不良发生率高，且营养不良影响患者的生活质量、治疗反应和生存时间等方面，40%～80%的肿瘤患者存在不同程度的营养不良，其中约20%甚至死于严重营养不良，而非肿瘤本身[3-6]。由于肿瘤细胞物质代谢的异常，肿瘤患者常存在营养不良的风险，而营养支持则可改善肿瘤患者的生活质量及预后[7-9]。因此，对肿瘤患者实行规范的营养评估和营养支持已成为肿瘤综合治疗的重要组成部分。但在临床工作中，由于营养支持不够规范，少数医务人员对目标患者进行营养支持的意识不够强烈，部分需要进行营养支持的患者未能获得有效的营养干预。现从肿瘤异常代谢特征、肿瘤患者营养不良的筛查、评估及营养干预等方面予以综述。

1 肿瘤的物质代谢特征

肿瘤的发生、发展和转移受到多种因素的高度复杂调控，如蛋白激酶、抑癌基因以及癌基因等。尽管这些调控机制在许多研究中已经得到很好的阐述，但它们在其他重要生理过程中的调节作用尚未得到系统研究，如肿瘤的能量代谢过程[10]。目前认为，能量代谢在癌细胞中发挥重要的双重作用，一方面可调节ATP的供应，是能量需求(增殖、分化、迁移、侵袭、定植、离子稳态)和合成代谢(核酸、蛋白质、磷脂、胆固醇的生物合成)过程的前体；另一方面，氧和底物(葡萄糖、谷氨酰胺、脂肪酸)又可通过多个调控通路的作用来调节能量代谢[1，11]。癌细胞改变了正常的新陈代谢过程，以满足其无限增殖的生物能量、生物合成和躲避宿主免疫攻击的需求[11-12]。

1.1葡萄糖 与灌注良好的器官相比，肿瘤组织的葡萄糖和氧水平在空间和时间上是不均匀的，而且经常稀缺。因此，癌细胞重编程其代谢机制，以满足在生长及转移过程中的能量和物质需要。癌细胞从氧化磷酸化途径产生ATP转变为通过糖酵解产生ATP，这一过程较氧化磷酸化途径快，但葡萄糖利用率明显降低，导致肿瘤的葡萄糖摄取异常升高。这种现象于20世纪20年代由Warburg[13]首次报道，与正常细胞相比，癌细胞吸收的葡萄糖明显增多。此外，他还发现即使在氧气充足的条件下，癌细胞产生的乳酸也较正常组织更高。这种在常氧条件下持续通过糖酵解提供能量的现象被称为“Warburg效应”，已在多种类型的肿瘤中被发现[14]。

研究发现，在靠近血管的肿瘤细胞中(即在常氧和常血糖下)，糖酵解主要为细胞增殖所需蛋白质、核酸、糖原和磷脂的生物合成提供前体；在远离血管的肿瘤细胞(在低氧和低血糖症下)中，能量代谢重编程被激活，糖酵解成为主要的ATP来源且氧化磷酸化被抑制[15]。这种活跃的代谢重组可能由生长因子信号通路的改变、低氧或常氧缺氧诱导因子-1的转录激活、癌基因激活或抑制基因的功能缺失所引导，并在恶性肿瘤微环境中实现。肿瘤细胞这种“利己的”重编程影响包括：①加快糖酵解速率，积累与肿瘤转移相关的糖酵解中间产物，增加机体的葡萄糖消耗；②ATP快速生产以满足能量需求，乳酸的大量累积导致的细胞酸中毒在很大程度上有助于促进肿瘤进展，这反过来促进了肿瘤的进展和对某些抗肿瘤治疗的耐药性，并损害机体抗肿瘤免疫[15]。

1.2氨基酸 氨基酸分为必需氨基酸(精氨酸、亮氨酸和蛋氨酸等)和非必需氨基酸(丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺等)两类。其中，非必需氨基酸可通过内源性合成，为癌细胞提供更大的灵活性，以确保充足的供应。丰富的氨基酸供给对于维持癌细胞的增殖十分重要，除了直接用于合成蛋白质的底物外，它们还可以在能量生成、促进核苷酸合成和维持细胞氧化还原平衡方面发挥重要作用[16]。

在所有氨基酸中，癌细胞消耗量最大的为谷氨酰胺。作为含量最丰富的游离氨基酸，谷氨酰胺通过提供碳和氮来参与癌细胞的能量产生、大分子合成和信号传递等过程[17]。在肿瘤细胞中，谷氨酰胺酶的表达和谷氨酰胺代谢可被癌基因c-myc激活[18]，谷氨酸可以转移到线粒体，经谷氨酸脱氢酶1氧化脱氨生成α-酮戊二酸。且谷氨酸也可以在胞质或线粒体中通过转胺作用转化为α-酮戊二酸，同时产生非必需氨基酸(如丝氨酸)。随后，线粒体中的α-酮戊二酸被作为三羧酸循环中间体参与能量代谢。这些变化满足了肿瘤代谢重组后的能量和物质需求，而对肿瘤患者的影响则是显著性的机体消耗。

1.3脂肪 除葡萄糖外，脂肪酸是肿瘤细胞的又一重要能量来源，肿瘤细胞为更有利于自身代谢而诱导了脂质代谢的重编程，脂质代谢重编程被认为是人类恶性肿瘤进展过程中的重要因素[19-20]，通过促进外源性脂质摄取或增加内源性脂质合成，活跃增殖的癌细胞表现出高度的脂肪亲和力[21]；癌细胞在脂质代谢的不同方面表现出特异性改变，主要包括快速的脂质从头合成、通过甲羟戊酸途径合成胆固醇以及对脂质氧化依赖增加等[22]。目前，已经观察到癌细胞对脂质氧化作为主要能量来源的依赖性增加，如前列腺癌常表现出低葡萄糖利用率和一些β-氧化酶的过表达，这表明脂肪酸氧化可能是其主要生物能量来源[23]。

研究还发现，脂质代谢异常与病原性(细菌、真菌和病毒)感染，脂质相关疾病(高脂血症、脂质存储疾病、肥胖等)和恶性肿瘤相关[24]，且已知的Notch、Hippo cascades、Hedgehog 和Wnt等肿瘤干性相关信号通路与脂质代谢也密切相关[25-27]，这些途径很可能被重组以维持肿瘤细胞不受限制的增殖、侵袭和耐药[28]。总之，脂肪酸代谢可以通过改变细胞信号和调控表观遗传修饰因子来增加肿瘤细胞的迁移和侵袭。而强烈的脂质分解代谢，可使肿瘤患者体重减轻，肌肉量降低，甚至最终导致肿瘤恶病质。

2 肿瘤患者营养不良的筛查、评估与干预

由于肿瘤的物质代谢重编程，肿瘤细胞的高分解代谢，肿瘤患者营养不良的发生率较高且影响其整个病程。近年一项纳入16种常见恶性肿瘤共23 904例患者的研究指出，79.4%的住院患者存在不同程度的营养不良，其中晚期肿瘤患者尤为突出[5]。肿瘤患者营养不良的负面影响主要包括降低治疗的耐受性和生活质量，增加临床和手术并发症的发生风险，延长住院时间等[2,29-30]。而对目标患者有效的营养支持治疗不仅可改善预后及生活质量，减少并发症发生风险等，还可以促进肿瘤营养学科的规范发展。因此，对营养不良的患者及时发现和实施有效干预应引起医务人员的高度重视。

目前世界多个营养学会已发表多份关于肿瘤患者的营养支持指南，但有研究发现这些指南在营养筛查和评估、免疫营养素的应用、营养支持路径的选择等方面存在一定的异质性[31]，临床工作需结合实际情况选择性参考使用。

2.1营养不良的筛查 欧洲临床营养与代谢协会(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN)指南建议，应对所有肿瘤患者进行标准的营养不良风险筛查[32]，尽早地筛查可识别出营养不良的风险人群，筛查应在门诊或入院时立即进行[29]，一旦筛查发现存在营养不良，应按照程序继续进入营养不良的评定及营养不良的干预阶段。如果有需要，可以在治疗过程中重复进行筛查评估。目前，一些问卷调查工具已被开发并用于筛查患者的营养风险，如营养不良筛查工具、营养不良通用筛查工具和营养风险筛查2002，其中营养不良筛查工具常用于肿瘤患者的营养风险筛查[33]。而营养风险筛查2002是唯一通过最高级别验证的筛查工具：即经该工具筛查出存在营养风险的患者，经营养干预后确可能获得更有利的临床结局，可作为营养风险筛查的有效工具[34-35]。

2.2营养不良的评估 当患者被筛查出具有营养不良的风险后，应由营养专家客观地进行评估：①目前的营养和代谢状态；②营养不良的原因，如摄食减少、吸收和合成代谢异常等[32]。评估应量化患者的身体组成，主要包括人体测量数据(体质指数、身高、体重、肱三头肌皮褶厚度、上臂肌围等)，实验室检测数据(前白蛋白、白蛋白、血红蛋白、总淋巴细胞计数等)以及患者的日常体力活动状态。此外，还包括对每个患者的营养摄入、饮食习惯、食物耐受性和饮食偏好的评估；评估结果最好以规范文书的形式记录下来，供整个医疗小组使用。营养评估应贯穿肿瘤营养支持治疗的整个过程，并在治疗过程中判断营养支持的实际效果。

目前，常用的营养不良评估工具主要有主观全面评定(subjective global assessment，SGA)、病人自评主观全面评定(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)、微型营养评价[36]，其中PG-SGA是由SGA改编而来，被用作肿瘤患者的主观营养评估金标准。研究表明，SGA和PG-SGA对癌症患者有较好的评估效能[35]，已通过验证且被ESPEN和美国饮食协会推荐用于成人肿瘤患者营养评估[5,37]。

2018年9月，全球营养学组织领导人提出了全球领导人营养不良倡议(global leadership initiative on malnutrition，GLIM)标准，旨在统一目前关于营养不良的评定/诊断标准[38]。GLIM共识明确了营养不良诊断的方针，即首先通过使用任何经过验证的筛查工具进行筛查以确定营养风险状态，然后对营养不良的严重程度进行分级。分级的依据为两种指标，即表现型指标(非自主性体重丢失、低体质指数、肌肉量降低)和病因型指标(食物摄入或吸收减少、炎症反应)[39]。依据GLIM标准诊断营养不良至少要有一个表型标准和一个病因学标准，而对营养不良的严重程度进行分级则需要进一步利用3个表现型指标[39]。

随着以GLIM为标准临床试验的不断开展，其临床有效性和临床结局的关联性已被越来越多的研究所验证[40-42]。近年一项多中心研究也指出，营养风险筛查2002与GLIM的相关性好，且GLIM标准可用于确认PG-SGA确定的成人癌症患者营养不良的存在，说明目前的数据表明GLIM标准的临床有效性较为可靠[43]，但是由于标准形成的时间较短，可能还需更多高质量研究的支持。

2.3营养不良的干预 目前认为，肿瘤患者的营养恶化是由癌症本身及营养和(或)代谢等因素导致的最终结果，适当的营养可以改善患者的症状和整体健康状况，提高患者的生存率和改善其生活质量[44]。营养支持无法完全逆转肿瘤恶病质，但可以防止营养状况进一步恶化[29]；对于肿瘤进展较慢的患者，营养支持可提高机体对手术、放疗或化疗等的耐受性，改善患者远期预后；对于肿瘤已发生多器官转移及机体严重消耗的患者，营养支持则只能减缓自身消耗[32，45],并无明确证据表明营养支持会促进肿瘤的生长，故不能因此影响对肿瘤患者的营养干预。在治疗过程中也应注重监测患者的营养状况信息及病程中相关变化的客观数据，针对不同的肿瘤类型和分期采取不同的营养支持模式，制订个体化、全程管理的营养支持策略。

2.3.1肿瘤营养支持原则 营养问题应该从肿瘤诊断之初就考虑在内，并贯穿整个治疗过程，与抗肿瘤治疗并行。然而，在世界范围内，与肿瘤相关的营养不良在临床实践中仍在很大程度上被低估或治疗不足。肿瘤患者营养支持的原则与非肿瘤患者一样，也推荐五阶梯治疗原则[46]。首先是营养咨询，鼓励患者摄入耐受良好的富含蛋白质和能量的食物及液体以改善营养状况；当营养咨询不能有效实现营养目标时，则提供口服营养补充。然后依次选择完全肠内营养、部分肠外营养、全肠外营养。若连续3～5 d不能满足目标需求量的60%，应上调营养治疗阶梯。

2.3.2能量和主要营养素需求 虽然肿瘤患者常处于高分解代谢状态，但日常活动可能较正常人偏少，因此肿瘤患者的生理能量需求与正常人相近，除非计算了患者的总能量消耗，否则其能量供给一般推荐为25～30 kcal/(kg·d)[47]。总能量消耗的计算方法可以根据静息能量消耗的标准公式和体力活动水平[48]的标准值来估算。目前，关于肿瘤患者蛋白质营养供应量的研究较少，其最佳供氮量尚未确定。2021年，ESPEN指南推荐肿瘤患者的最低蛋白质供应量为1 g/(kg·d)，目标供应量为1.5 g/(kg·d)[32,47,49]。在将脂肪作为能量底物的问题上，则一般推荐脂肪供能占非蛋白能量供给的50%，而对于体重减轻并伴有胰岛素抵抗的肿瘤患者，可适当增加脂肪供能比重[49]。而维生素和矿物质的摄入量应接近每日推荐量，不建议使用大剂量的微量元素。

2.3.3晚期肿瘤患者的营养支持 当肿瘤患者处于无法切除的局部晚期或已发生转移而无法获得根治性治疗时，抗肿瘤治疗的目标为姑息治疗[50]，考虑到患者的潜在生存效益，应积极对这些患者实施营养支持治疗。对于长期口服营养摄入不足和(或)无法控制的吸收不良的肿瘤患者，家庭人工营养(home artificial nutrition，HAN)则可以纳入家庭姑息治疗计划，经过培训后的家庭营养护理小组可为患者提供较长时间的HAN，包括家庭肠内/肠外营养支持[51-52]，HAN可有效降低因营养不良导致的死亡，且有助于改善患者的生活质量。但是，对于预期寿命少于2个月的姑息性治疗患者，不建议使用HAN，而如果患者可能因严重营养不良而非疾病进展导致过早死亡时，则应使用HAN以改善其营养状况[53]。此外，如果临床症状出现恶化(出现严重的器官功能障碍或症状失控)，体力状态明显下降，预计寿命明显减少和患者意志严重消沉，应停用HAN。总之，姑息性治疗患者的营养干预应根据患者的需求和状态进行调整，并以支持过程舒适和改善生活质量为主要目的。在营养支持过程中应注意规范操作，以免导致一些较严重的风险和并发症，如导管相关血行感染、导管阻塞和血栓形成等[54]。

3 小 结

肿瘤细胞对物质代谢过程重编程，一方面促进了肿瘤细胞的快速生长和增殖，与此同时也加速了机体的营养消耗，因此，肿瘤患者营养不良发生率高。而营养状况与肿瘤的发展、患者的症状、抗肿瘤治疗的反应和恢复情况密切相关，对患者生活质量和预后有重要影响。为更好地对肿瘤患者的营养状况进行管理，其营养支持应按照营养不良的筛查、评定、干预及干预后再评估流程。遵循规范、科学、个体化的原则，通过不同的营养支持策略，改善肿瘤患者的营养状况。在针对肿瘤代谢重编程的研究中，也可以通过靶向肿瘤代谢过程，开发具有抗肿瘤代谢作用的药物，实现肿瘤代谢的靶向治疗。但由于肿瘤的异常代谢机制复杂，尚有许多问题需进一步研究。未来应加强对肿瘤异常代谢的机制研究，规范和普及肿瘤患者的规范营养支持策略，防止肿瘤患者的营养恶化，使患者获益。