一例糖皮质激素抵抗型肾病综合征患儿他克莫司用药监护

吴 凡，方玉婷

(1.云南省阜外心血管病医院 药剂科，云南 昆明 650000；2.中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院) 药剂科，安徽 合肥 230031)

1 病例

患儿，男，4岁，1周前无明显诱因出现眼睑浮肿，后浮肿逐渐加重延及双下肢及腹部入院。入院查体：患儿双眼睑明显浮肿，双下肢凹陷性水肿。辅助检查：尿蛋白+++，白蛋白16.7 g/L，总胆固醇10.07 mmol/L，甘油三酯4.08 mmol/L，24 h尿蛋白定量 1966 mg/24 h，诊断为肾病综合征。

入院后给予患儿小剂量甲泼尼龙琥珀酸钠注射液诱导缓解，4周后患儿查体腹膨，阴囊、眼睑水肿加重，尿量少，尿常规提示尿蛋白+++，患儿仍存在低白蛋白血症，改用大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠注射液冲击治疗3 d方案，患儿水肿体征仍未缓解，尿常规提示存在大量蛋白尿，诊断为糖皮质激素抵抗型肾病综合征，调整治疗方案为小剂量醋酸泼尼松片联合他克莫司胶囊。第1次监测他克莫司血药浓度为2.3 μg/L，较有效血药浓度偏低，嘱患者自备五脂胶囊与他克莫司同服。第2次监测血药浓度为16 μg/L，超过有效血药浓度，患儿虽未出现不良反应但停用五脂胶囊。第3次监测血药浓度为8.2 μg/L，达到有效血药浓度，患儿浮肿消退，尿量正常，尿蛋白显著降低，血浆白蛋白较前明显升高，未出现药物不良反应且病情稳定，予以出院。

2 讨论

过去指南认为环磷酰胺可有效治疗包括糖皮质激素抵抗型肾病综合征在内的所有难治性肾病综合征，但环磷酰胺副作用多，对儿童影响大，随着新型免疫抑制剂的临床应用，国际小儿肾脏病学会糖皮质激素抵抗型肾病综合征最新指南提示[1]，患儿一旦确诊为糖皮质激素抵抗型肾病综合征应当立即使用钙调磷酸酶抑制剂治疗，仅在无法获得或负担不起钙调磷酸酶抑制剂时考虑环磷酰胺治疗方案。国内最新版激素耐药型肾病综合征诊治循证指南[2]也推荐在缺乏肾脏病理检查时采用小剂量泼尼松与钙调磷酸酶抑制剂联用作为糖皮质激素抵抗型肾病综合征治疗的首选药物。他克莫司和环孢素是目前临床最常用的钙调磷酸酶抑制剂类药物，口服他克莫司吸收度更高且药效更强。对移植术后患者的回顾性研究也提示服用他克莫司安全性和疗效更优于环孢素[3]，但他克莫司存在治疗窗窄，药动学和药效学个体差异大，不良反应多等特征，临床应用时需监测血药浓度，并根据患者具体情况调整剂量。

患儿第1次血药浓度监测提示他克莫司未达有效血药浓度且治疗效果不佳，造成血药浓度不达标的可能因素(1)年龄：年龄因素对他克莫司血药浓度的影响显著，学龄前期标准化血药浓度显著低于学龄期，相同目标血药浓度水平时，儿童他克莫司用量通常为成人剂量的1.5～2倍，患儿年龄越小达到目标血药浓度所需的给药剂量越大[4]；(2)水肿：他克莫司吸收部位主要位于胃肠道上部，与CYP3A4酶的活性密切相关，患儿胃肠道水肿严重，CYP3A4酶活性低，药物游离在细胞外液中清除率增高，表现为水肿患者他克莫司血药浓度偏低[5]。临床应用时需结合患儿年龄和水肿程度给予增加剂量处理。

患儿同服他克莫司和五酯胶囊后血药浓度明显升高，超过有效血药浓度范围，停服五酯胶囊后他克莫司血药浓度下降达到有效血药浓度，提示联用五酯胶囊可升高他克莫司血药浓度。五酯胶囊为含五味子中药制剂，临床多用于改善肝功能，近年来研究与临床应用证实含五味子制剂能够较显著的提高他克莫司的血药浓度[6]，推测原因如下：(1)五味子活性成分五味子甲素竞争性抑制CYP3A5酶结合位点，减少他克莫司的代谢；(2)五味子活性成分五味子乙素通过抑制肠道上皮细胞中的药物转运体P糖蛋白，降低他克莫司代谢速率，提高他克莫司生物利用度和血药浓度[7]。目前临床已有病例通过合用他克莫司与五酯胶囊减少他克莫司使用量，达到目标血药浓度的同时为患者减轻经济负担。

总之，激素抵抗型肾病综合征病程长，病情复杂，治疗过程中要根据患者的年龄、病理生理状况、药物联用、相关基因多态性、患者经济情况等调整药物治疗方案。在选用他克莫司时应关注多方面的影响因素，实现个体化精准用药并定期监测血药浓度，避免因血药浓度未达有效血药浓度或高于有效血药浓度影响治疗效果，增加不良反应风险，使患者得到最优的治疗效果。