特发性膜性肾病发病机制及治疗进展

魏琪玺 综述，周 竹 审校

(昆明医科大学第一附属 肾脏内科，云南 昆明 650032)

膜性肾病(membranous nephropathy，MN)约占成人肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)的20-30%，MN是肾移植后复发的主要肾小球疾病(约40%的患者发生)[1]。MN可分为特发性膜性肾病(idio pathic membranous nephropathy，IMN)和继发性膜性肾病(secondary membranous nephropathy，SMN)，由于自身免疫性疾病、感染、药物、肿瘤等所致的是SMN。IMN主要表现在蛋白尿的程度不同，很多患者表现为NS，部分患者伴有血尿，有些患者则会发展成终末期肾病[2]。男性膜性肾病患者比女性更多，儿童膜性肾病较为少见[1]。本文着重介绍1型血小板反应蛋白7A域(thrombospondin type-1 domain-containing 7A，THSD7A)、抗M型磷脂酶A2受体(anti-phospholipase A2 receptor，PLA2R)与IMN的关系，以及IMN的治疗。

1 发病机制

中性内肽酶是第一个导致人类膜性肾病的足细胞靶抗原，它在一名患有急性肾损伤和急性呼吸窘迫综合征的膜性肾病的新生儿中被检测到[3]，从而我们推测膜性肾病发病可能与足细胞抗原有关。目前已经发现了几种与IMN相关的靶抗原，如PLA2R、THSD7A和神经表皮生长因子1蛋白(NELL-1)[4]。

1.1 PLA2R与IMN

PLA2R是特发性膜性肾病的主要足细胞靶向抗原，PLA2R是哺乳动物甘露糖受体家族中分泌磷脂酶A2的I型细胞膜受体，在特发性膜性肾病中，肾小球足细胞中的PLA2R与抗PLA2R抗体形成免疫复合物沉积在肾小球上皮下[5，7]。有研究表明血清抗PLA2R抗体与24小时尿蛋白及白蛋白水平有一定相关性，随着抗体水平增高蛋白尿程度加重[6]。大约70-80%的IMN患者血清中检测到的抗PLA2R抗体是IgG4[7]。在未患病人群和其它类型肾小球疾病中不能检测出来抗PLA2R抗体，对于无法行肾穿刺的患者，可以行血清抗PLA2R 抗体检测协助诊断。

1.2 THSD7A与IMN

2014年，Tomas[8]等人发现了IMN的第二大抗原THSD7A，它是一种I型跨膜蛋白，分子量为250kd，包括胞外段、跨膜结构域以及胞内段。THSD7A和PLA2R都出现在肾小球足细胞膜上，并含有大量的细胞外结构[4]。国内外已有文献报道有些IMN患者既有抗THSD7A抗体阳性又有PLA2R抗体阳性，彼此之间不排斥，且无交叉反应[9，10]。抗THSD7A 抗体与足细胞THSD7A 抗原结合，使足细胞骨架重排和局部黏附信号活化，足细胞受损，从而出现蛋白尿[2]，抗THSD7A 抗体的主要IgG亚型为IgG4。最新研究显示，抗THSD7A抗体水平可用于监测疾病严重程度和治疗反应，抗THSD7A抗体滴度低的患者有更好的临床预后[11]。但是，也有报道显示，THSD7A可在肿瘤组织中表达，发现在抗THSD7A抗体阳性的IMN患者中，部分有恶性肿瘤史[2，10，12]。所以，THSD7A阳性的IMN与恶性肿瘤之间可能存在关联，这值得进一步深入研究。

2 治疗进展

IMN作为一种自身免疫性疾病，发病机制极其复杂，尽管部分IMN患者能自发缓解，但IMN也是导致慢性肾衰竭的重要原因，故IMN的治疗极为重要。IMN的临床表现常与预后相关，大约50%～90%的IMN患者表现为NS，其他则表现为非肾性蛋白尿，血尿发生率低，而蛋白尿的缓解程度与肾功能的预后有很大关系[13]。IMN最终治疗目的是预防和(或)防治NS的并发症，避免发展成终末期肾脏病以及改善不良结局。

2.1 对症治疗

所有IMN患者均应给予对症治疗，这包括控制血压、减轻水肿、预防血栓栓塞和心血管不良事件。研究表明，钠通道阻滞剂阿米洛利和噻嗪类利尿剂是减轻膜性肾病水肿的有效药物，使用血管紧张素II受体拮抗剂(angiotensi II receptor blockers，ARB)或血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme，ACEI-I)不仅能控制血压、保护肾脏，还可以减少蛋白尿[14]。IMN患者容易发生肾静脉血栓，对于那些有高脂血症的患者，可给予他汀类药物降脂治疗，而当血清白蛋白小于22 g/L时，可以加用抗凝药物预防血栓。2012年KDIGO指南推荐，对症治疗只建议6个月，若出现肾功能恶化或治疗无效时，需加用免疫抑制剂。

2.2 免疫抑制剂治疗

对于对症治疗无反应或在对症治疗期间发生不良反应的高危患者，应考虑免疫抑制治疗，从而防止肾功能恶化，单用糖皮质激素治疗膜性肾病效果不理想，常需要糖皮质激素与烷化剂或钙调磷酸酶抑制剂联合治疗。

2.2.1 糖皮质激素联合烷化剂

Ponticelli等[15]人进行了一项长达10年随访的随机研究，在该实验中，81例IMN和NS患者被随机分配，对症治疗39例，42例接受甲泼尼龙和苯丁酸氮芥交替治疗，治疗时间长达6个月，结果显示甲泼尼龙和苯丁酸氮芥治疗组10年无终末期肾病的生存率以及肾病综合征完全或部分缓解率更高。一项包含36项研究的荟萃分析结果显示，与非免疫抑制治疗相比，环磷酰胺和氨苯丁酸氮芥可降低死亡或终末期肾病的风险[16]。因此，使用甲泼尼龙和苯丁酸氮芥交替治疗6个月，不仅可以增加蛋白尿缓解的可能性，甚至在长期内也可以防止肾功能恶化。但是使用该方法也存在相应的风险，包括机会性感染、病毒性肝炎再激活、脱发、性腺损伤、出血性膀胱炎(仅使用环磷酰胺)、肿瘤(骨髓增生异常综合征、急性髓性白血病、膀胱、输尿管癌)和中毒性肝炎，考虑到细胞毒药物的副作用，故建议在治疗MN患者时应优先使用环磷酰胺而不是苯丁酸氮芥，并要限制剂量，以尽量减少药物不良反应的发生[14]。根据KDIGO《2021年肾小球疾病管理指南[10]》的建议，为降低恶性肿瘤的发生，环磷酰胺累积量应小于25 g，若患者需要维持生育能力，环磷酰胺累积量不应超过10 g。

2.2.2 糖皮质激素联合钙调磷酸酶抑制剂

钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors，CNIs)治疗IMN能显著的降低蛋白尿，常用的钙调磷酸酶抑制剂包括他克莫司(tacrolimus，TAC)和环孢素(cyclosporin，CsA)。CsA可改善进行性肾功能丧失患者的蛋白尿，延缓肾功能下降的速度，国外文献分析[14]环孢素与环磷酰胺在MN治疗中的作用，结果显示CsA能更快的缓解诱导使蛋白尿减少和血清白蛋白升高，但CsA比起环磷酰胺复发率更高。一项关于IMN不同治疗方案疗效对比的分析[17]表明，TAC联合激素在治疗4周时效果优于单用激素和激素联合环磷酰胺，表明激素联合TAC在治疗初期即可见效，且激素联合TAC治疗IMN可迅速缓解蛋白尿，治疗效果优于单用激素及激素联合环磷酰胺。

2.2.3 抗CD20抗体

由于烷化剂的毒性和钙调磷酸酶抑制剂的长期肾毒性，以及它们作为单药治疗或不使用强的松时高复发风险，抗CD20抗体，特别是利妥昔单抗已经成为越来越受欢迎的一线治疗[1]。抗CD20抗体通过降低抗PLA2R抗体水平以减少补体活化和足细胞损伤，使蛋白尿减少，从而使IMN得到缓解[18]。部分病例报告表明，新的抗CD20抗体如奥伐木单抗、奥滨尤妥珠单抗等可以有效治疗难治性或多次复发性IMN[1]。抗CD20抗体作为一种新型生物疗法，在未来可能会发挥更大的作用，值得我们去尝试、探索和研究。

3 结语

目前膜性肾病患者呈上升趋势，需要引起我们肾内科医生的高度重视，在过去的数十年时间里，我们对IMN的病理生理有了实质性的了解，IMN是一种自身免疫性疾病，是由自身抗体与肾小球足细胞上的抗原结合并沉积在肾小球毛细血管壁中所致。随着PLA2R和THSD7A作为主要靶抗原被发现，PLA2R抗体和THSD7A抗体作为IMN诊断的生物标志物逐渐被接受，我们在了解IMN的发病机制方面也取得了重要进展，但仍有新的问题，如：PLA2R抗体在评估IMN活动性及预后的价值分析，THSD7A抗体阳性IMN患者合并恶性肿瘤的研究等，值得我们进一步探索。目前国内对IMN治疗的研究有一定局限性，缺乏高效、辩证统一且安全的治疗方案，由于不同患者个体差异较大，为了能够精准、及时的治疗，我们要结合患者的具体情况制定个体化治疗方案，使患者得到最大获益。