儿童组织细胞坏死性淋巴结炎18例分析

刘丽艳，王少宁，聂秀真，李继安，林爱伟

（山东大学齐鲁儿童医院，山东 济南 250022）

组织细胞坏死性淋巴结炎（histiocytic necrotizing lymphadenitis,HNL）最初于1972 年由日本学者Kikuchi 等提出，又称Kikuchi's 病或Kikuchi-Fujimoto's 病［1-2］，是一种少见的原因不明的非肿瘤性淋巴结炎性疾病，该病临床表现缺乏特异性，诊断主要依据淋巴结病理学检查确诊。既往该病成人患者报道比较多，近年来儿童发病率上升，且儿童与成人临床特点有所差别［3-4］。现就山东大学齐鲁儿童医院在2020 年2 月至2021年2 月期间依据淋巴结病理确诊的18 例儿童病例的临床特点总结如下，并与以往报道相比较，以期发现更多儿童HNL 的临床特征及治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组18 例患儿均进行了淋巴结切除活检，确诊为HNL，其中男10 例，女8 例，男女比例1.25∶1。年龄为6～15 岁，平均10.3 岁。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 通过复习病历及随访，记录患儿发热、淋巴结情况及伴发症状。

1.2.2 实验室检查 ①一般检查：血常规、C 反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、血生化；②病因学检查：血培养；EB 病毒抗体、巨细胞病毒（CMV）抗体、单纯疱疹病毒（HSV）抗体检测；结核菌素试验（PPD）、血清抗结核抗体检测、T 细胞斑点试验（T-spot）；抗核抗体（ANA）和抗双链DNA（dsDNA）抗体检测；③细胞免疫及细胞因子检查；④特殊检查：心脏彩超、腹部采超、脑脊液常规、骨髓涂片等；

1.2.3 临床病程 包括抗生素应用、治疗过程及转归。

2 结果

2.1 临床表现

所有患儿在病程中均出现不同程度的发热，热型不规则，总热程达8～40 d（平均21.8 d）。所有患儿均有不同部位的淋巴结肿大，其中12 例双侧颈淋巴结肿大，2 例单侧颈部淋巴结肿大，2 例双侧颈部和腹部淋巴结肿大，1 例双侧颈部、腋窝和腹部均出现淋巴结肿大，1 例腹部淋巴结肿大。颈淋巴结肿大者占94.4%，腹部淋巴结肿大占22.2%，腋窝淋巴结肿大者占5.6%。10 例有触痛，7 例无触痛，1 例病初无触痛、病程中出现触痛。3 例病程中出现皮疹，2 例表现为躯干部的散在红色斑疹、无瘙痒，1 例表现为耳、面、手足及臀部的冻疮样皮疹。3 例有下肢关节疼痛，无明显红肿；1 例有手指关节肿胀，无疼痛。

2.2 一般检查

血常规：无一例白细胞增多，13 例表现为白细胞减少，9 例病程中出现中性粒细胞比例升高＞50%；14 例轻至中度贫血；1 例血小板减少。6 例CRP 升高（12.1 mg/L～35.1 mg/L）；17 例ESR升高（19 mm/h～80 mm/h）；8 例血清谷丙转氨酶升高（39 u/L～795 u/L）；11 例血清谷草转氨酶升高（42 u/L～295 u/L），14 例血清乳酸脱氢酶升高（261 u/L～717 u/L）。

2.3 病理学检查

①细菌学：所有患儿查血培养1～3 次，结果均阴性。②病毒学：所有患儿均行EB 病毒抗体检测，1 例EB 病毒衣壳抗原IgM 抗体（EBV-VCAIgM）和早期抗原IgG 抗体（EBV-EAIgG）阳性；1 例EBV-CAIgM 弱阳性，EBV-EAIgG 抗体阴性，其余均为EB 病毒衣壳抗原IgG 抗体（EBV-VCAIgG）和EB 病毒核抗原IgG 抗体（EBV-NAIgG）阳性；所有患儿血清EBV-DNA 均阴性。15 例行HSV-IgM抗体检测，其中3 例阳性。5 例行CMV-IgM 抗体检测，均为阴性。③免疫学检查：10 例均做了PPD 和T-spot 试验，均阴性；3 例仅做了PPD 试验，结果均阴性；1 例仅做了T-spot 试验，阴性；1 例仅做了结核杆菌抗体检测，结果显示阴性。17 例均行ANA 和dsDNA 检测，2 例ANA 滴度为1∶100，其余均阴性。

2.4 细胞免疫及细胞因子检查

18 例均行T 淋巴细胞亚群检测，7 例CD4+降低，6 例CD8+升高，11 例CD4/CD8 比值降低。12例行B 细胞和NK 细胞检测，4 例B 细胞升高，4例B 细胞降低。3 例NK 细胞降低。14 例患儿均行白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和γ 干扰素（IFN-γ）细胞因子检测，其中4 例IL-2 降低，1 例IL-4 升高，2例IL-6 升高，6 例IL-10 降低，4 例IL-10 升高，TNF-α 均在正常范围，1 例IFN-γ 降低，5 例IFN-γ升高。

2.5 特殊检查

所有患儿均做了腹部彩超，2 例提示肝肿大，3 例提示脾肿大，均为轻度肿大，肋下1～2 cm；4例肠系膜淋巴结肿大。10 例行心脏彩超，1 例显示冠状动脉扩张。9 例行腰椎穿刺，2 例脑脊液常规示白细胞略增多，糖、蛋白和氯化物均正常范围。12 例行骨髓细胞学检查，2 例提示偶见噬血细胞，8 例提示感染骨髓象，2 例提示感染骨髓象并偶见噬血细胞。

2.6 临床病程及转归

所有患儿均有应用抗菌素治疗，结果显示无效。所有患儿在确诊后均予地塞米松0.1～0.2 mg/（kg·d）控制体温，除1 例患儿静滴地塞米松治疗4 d 无效外，其余患儿静滴地塞米松1～2 次后体温均降至正常。这例患儿予地塞米松0.1 mg/（kg·次），每日一次，治疗2 d，体温无好转，又加大频次予地塞米松0.1 mg/（kg·次），每日两次，治疗2 d，体温仍无好转，后改用甲泼尼龙1 mg/kg，静滴1次后体温降至正常。这18 例患儿中17 例口服泼尼松0.5～1 mg/（kg·d）治疗，并逐渐减量，疗程为4～16 周（平均7.3 周），除1 例（病例8）病情反复外，其余均治愈。1 例患儿静滴1 次地塞米松体温降至正常后未复升，未继续口服激素治疗，目前已随访7 个月，无异常。目前这部分患儿最长随访14 个月，除例8 外，其余患儿均无异常。特殊病例分述如下。

病例1，男，6 岁，因间断发热20 余天入院，入院前在外院行心脏B 超提示冠状动脉扩张，但并未予免疫球蛋白和阿司匹林治疗，入院后查体发现颈部淋巴结肿大，无触痛，患儿病程中无皮疹、无结膜充血、无杨梅舌、无手足硬肿、无指端脱皮等表现，故诊断为不典型川崎病，予免疫球蛋白和阿司匹林治疗，但效果不佳，患儿仍间断发热。在排除感染、肿瘤、血象系统等方面的疾病后，重点对自身免疫性疾病进行了相关检查，在对全身大血管进行彩超检查时发现右侧颈静脉扩张，其它相关检查无明显异常。最终结合患儿多次血常规示白细胞减少、血红蛋白降低，血小板不高，CRP 正常，ESR 升高，且颈部淋巴结肿大，考虑HNL 可能。在病程的第40 天时该患儿行颈部淋巴结活检术并确诊为HNL，随后口服泼尼松治疗4 周。现已随访两个月，患儿一般情况良好，冠状动脉和颈静脉已恢复正常。

病例7，男，12 岁，8 岁时曾患HNL，当时口服泼尼松4 周停药，现间隔4 年后复发，本次口服泼尼松8 周后停药，目前随访5 个月，无异常。

病例8，男，6 岁，因反复发热10 余天入院，入院后完善相关检查考虑HNL 可能性大，在住院第3 天时行颈部淋巴结活检并确诊为HNL，予地塞米松控制体温后继续口服泼尼松［1 mg/（kg·d）］治疗，并带药出院。出院第12 天时患儿因发热3 d再次入院，本次发热考虑与合并上呼吸道感染有关，对症治疗后体温降至正常，仍继续口服泼尼松治疗并逐渐减量，口服4 周后停药。停药1 周后患儿再次因发热伴口腔溃疡2 d 入院，入院后完善相关检查，考虑HNL 复发，再次予口服泼尼松［1 mg/（kg·d）］治疗并延长疗程。在病程13 周时［此时口服泼尼松量为0.5 mg/（kg·d）］，患儿双耳廓、双侧面颊、双手、足及臀部见红色斑丘疹，无瘙痒，耳廓皮疹有渗出、触痛，类似冻疮样皮疹，伴口腔溃疡，监测ANA 有阴性变为1∶100，抗dsDNA 仍阴性，故第4 次入院，此次住院过程中进行了皮肤活检，提示红斑狼疮（SLE），但患儿的其他临床表现不符合系统性红斑狼疮的诊断标准，考虑患儿病情再次复发，且出现皮肤黏膜的损害，故予羟氯喹和甲泼尼龙片口服，后者口服4 个月停用。现随访9 个月，甲泼尼龙已停用1个月，患儿耳廓冻疮样皮疹反复出现1 次，坚持口服羟氯喹后消失。患儿目前临床表现和化验指标均无明显异常，仍在口服羟氯喹随访中。

病例16，女，8 岁，因发现右侧颈部包块伴间断发热20 余天入院，除发热及右颈部包块外，该患儿无其他症状，入院后完善相关检查并行淋巴结活检，确诊HNL 后口服泼尼松［1 mg/（kg·d）］并带药出院。但出院1 周后患儿出现双手指肿胀，无疼痛，面部出现紫红色皮疹，略高出皮面，压之褪色，无瘙痒及疼痛，但患儿未随诊，且泼尼松逐渐减量，4 周后减停，停药2 d 后患儿再次出现发热，此次入住风湿免疫科。入院后排除幼年特发性关节炎（JIA）和SLE，考虑HNL 未完全控制，再次予泼尼松［1 mg/（kg·d）］口服治疗，随后症状逐渐消失，本次口服泼尼松12 周后逐渐停用，目前随访10 个月，无异常。

3 讨论

近年来研究发现HNL 的发病年龄可波动于19月龄至75 岁，儿童发病率明显增多，且多为学龄期及青少年儿童［4-6］。以往我国报道多为数年确诊二三十例，如黄闪等［7］5 年才总结了21 例，罗丽娟等［8］15 年才总结了38 例，而笔者在刚刚过去的1 年内就确诊了18 例，这可能与笔者对该病的认识逐渐完善有关，但更提示儿童HNL 的发病率明显升高，应引起儿科医生的注意。

目前对于HNL 的病因及发病机制尚不十分清楚，似与EB 病毒、巨细胞病毒、人类单纯庖疹病毒、微小病毒B19 及弓形体等感染相关，但没有得到确切证实［9-10］。本组患儿仅2 例提示存在EB病毒近期感染，CMV 和HSV 的检出率也不高，不支持这部分病毒感染为其确切病因。有学者认为HNL 主要的免疫学损伤机制是杀伤性CD8+T 淋巴细胞介导的Fas-FasL 相关性细胞凋亡，而组织细胞的吞噬作用发挥了辅助功能［11］。本组患儿中有6 例（33.3%）出现CD8+T 淋巴细胞比例升高，11例（61.1%）CD4/CD8 比值降低，似乎支持这一结论。有学者认为部分HNL 患者在急性期可出现血浆IFN-γ 和IL-6 水平升高，并在疾病恢复期逐渐降至正常［12］，本研究的18 例患儿有14 例在病情的急性期进行了细胞因子的检测，发现2 例IL-6升高，5 例IFN-γ 升高，似乎支持这一观点。对该病的确诊病因还需进一步研究。

HNL 最突出的临床表现是发热和痛性颈部淋巴结肿大。据报道，成人患者30%～50%的可有发热，多数为低热，热型不典型，常维持1周左右，少数病例可持续发热1 个月以上，但儿童发热机率更高［3-5］。本组患儿均有发热，热程均在1 周以上，热型不规律，少部分持续1 个月以上，这与既往报道相一致。本组患儿15 例（83.3%）均出现了双侧颈部淋巴结病变，仅2 例（11.1%）累及单侧颈部淋巴结，这与以往报道［5,9,13］的多累及单侧颈部淋巴结不同，且并不是所有患儿均有淋巴结疼痛。此外少数患儿出现皮疹、关节疼痛、白细胞减少、贫血、无菌性脑膜炎等均与报道相一致。此外，1 例患儿在病程中出现了冠状动脉和颈静脉的扩张，这是以往病例中所没有报道过的，故以后再诊治该病时应注意对冠状动脉及大血管的检查。1 例患儿病程中出现了无痛性的双手指关节的肿胀，这也是以往病例中所没有报道过的。随着儿童病例的增多及对该病认识的不断提高，可能会有更多的临床特征被发现。

绝大多数认为HNL 是病程为数周至数月的自限性疾病，所以临床上主要是对症处理，重症患者可使用糖皮质激素、氯喹、羟氯喹治疗，严重病例使用静脉注射免疫球蛋白效果也较好［14-15］，但目前尚无统一的治疗方案。虽然多数患者预后良好，但部分患儿也会复发或进展为SLE 等其他自身免疫性疾病。据文献报道儿童复发率可高达42.4%，远远高于成人复发率3%～4%，有学者提出可延长激素的使用疗程来防止该病的复发或进展［3-4,16-17］。本组患儿中有1 例患儿在短期内病情多次反复，病程迁延，且出现了皮肤黏膜的损害，ANA 滴度升高，有进展为SLE 的风险；1 例患儿口服泼尼松治疗4 周并没有完全控制病情，这也提示要加强对HNL 患儿的管理，动态监测其自身抗体谱，必要时适当延长激素的使用疗程防止病情的反复及进展。这部分患儿中也有1 例为间隔4年的复发病例，这次该患儿口服激素近两个月，以期不会再复发。本组患儿在治疗过程中均使用过地塞米松，其中1 例患儿使用无效，这引起笔者以后在治疗该病时加以注意，地塞米松可能对控制某些HNL 患儿病情效果不佳，可能存在个体差异。

总之，通过对过去一年HNL 患儿的病例分析并复习文献，笔者发现儿童HNL 的发病率明显上升，这应引起儿科医生的重视。对临床上不明原因发热伴淋巴结肿大的患儿应考虑该病的可能性。该病除了引起发热、淋巴结肿大外，也可累及全身多个脏器及器官，也会引起冠状动脉及大血管的病变，在诊断该病时要注意并与川崎病相鉴别。对儿童HNL 的治疗方案目前尚无定论，必要时可延长激素的使用疗程来减少该病的复发和进展。儿童HNL 复发率较高，要加强管理和随访。