可溶性细胞生长刺激表达基因2蛋白与疾病关系研究进展

杨 骁，李守霞

（1.承德医学院研究生院；河北 承德 067000；2.邯郸市中心医院检验科，河北 邯郸 056000）

心脏的生物标志物，如利钠肽和肌钙蛋白等，可以根据循环浓度的主要病理生理决定因素进行分类：炎症、氧化应激、细胞外基质重塑、神经激素、肌细胞损伤和肌细胞应激[1]。而除了这些已经成熟的生物标志物，越来越多的证据表明细胞生长刺激表达基因2蛋白（ST2）的临床意义。2002年，有研究首次阐述ST2与心脏的关系。作为白介素-1（IL-1）受体家族成员，它最初被归类为肌细胞应激的指标，主要在心外组织产生来应对炎症和纤维化反应。在随后的几年里，白介素-33（IL-33）被确定为ST2的配体。IL-33主要通过基质细胞（成纤维细胞、平滑肌细胞、上皮细胞和内皮细胞）表达，并向局部免疫细胞发出暴露于病原体、损伤诱导应激或坏死、死亡后组织损伤的信号[2]。ST2以两种形式存在于体内：一种是跨膜型ST2（ST2L），另一种是可溶性ST2（sST2）。IL-33通过结合ST2配体（ST2L）发挥这些心脏保护作用，ST2L是一种表达于心肌细胞和成纤维细胞的质膜上的受体，包含一个由3个连接的免疫球蛋白样基序组成的胞外结构域，一个跨膜结构域和一个胞内Toll/IL-1受体胞浆结构域。而sST2是一种缺乏跨膜和细胞质结构域，可以沉默IL-33的受体[3]。随着我们对sST2在体内的作用机制的研究进一步深入，人们越来越关注其在临床各个疾病中的应用价值，即其诊断和预测方面的作用。

1 sST2与心血管疾病

在心脏疾病中，实验室诊断学在诊断，危险分层，治疗决策和疾病监测中扮演者重要角色。sST2与IL-33作为在心脏患病方面已经明确机制的信号通路同样起着重要作用。使其表达在很大程度上是在机械拉伸、炎症和促纤维化刺激的反应中诱导的[2]。

1.1 心力衰竭 研究发现，急性心力衰竭（AHF）患者在住院时的sST2水平与住院时间呈正相关，这表明sST2水平可以更好地分层患者的风险和管理（如门诊管理与住院密切随访）。并且值得强调的是，已知能够减少心衰患者心室重构和纤维化过程的治疗也能够降低慢性心力衰竭患者的sST2值[4]。

Josip A. Borovac[5]等人在一项研究中比较了住院死亡和出院后存活的急性恶化心力衰竭（AWHF）患者血清sST2水平。结果显示：住院死亡的患者的平均sST2水平比存活至出院患者的平均sST2水平高出3倍多。同时，他们把所有五个检测的生物标志物（sST2、脑脊液细胞计数（CST）、氨基末端PRO脑钠肽（NT-proBNP）、高敏肌钙蛋白（hs-cTnI）、C反应蛋白（CRP））进行了ROC分析，sST2的对数转换水平为检测院内死亡事件提供了最高的AUC值。这证明了sST2是AWHF患者住院死亡的独立预测因子，且可作为识别住院死亡高风险个体的有用生物标志物。这项发现说明在临床实践中，sST2可以作为应对这些患者进行更严格的监测的凭证，支持了在心力衰竭（HF）中应该使用多标志物策略进行风险分层的概念。

虽然sST2在对心力衰竭患者的预测评估方面有着突出的表现，但是在一项募集HF和其他心外病理患者的研究中，sST2不能将HF与肺炎、慢性阻塞性肺病（COPD）或败血症区分开来[7]。进一步表明多指标联合诊断更加适用于sST2在临床上的应用。

近来“炎症反应或免疫激活作为心衰患者疾病进展的一个标志”被大家所认同。sST2的作用机制恰好符合这一学说，sST2分泌的增强也证实了亚临床炎症过程在HF患者中的参与并扮演着重要角色。而多项实验也证实，sST2对心衰的风险分层指导意义显著，但还未有详尽的血清参考标准被指出。

1.2 射血分数保留型心衰 在一项针对sST2在射血分数保留型心衰（HFpEF）患者体内的水平研究中[10]。研究人员通过与射血分数降低（HFrEF）患者比较，得出在射血分数保留中程（HfmrEF）和HFpEF患者中血清sST2水平相似。且sST2水平升高在三种患者中与死亡或再住院结果显著相关。sST2对HFrEF、HFmrEF或HFpEF患者主要终点的预测能力（AUC分别为0.758、0.723和0.735）与NT-proBNP相似（AUC分别为0.752、0.764和0.737）。并且发现，sST2联合NT-proBNP在HFrEF患者中增加了 AUC(AUC=0.794；P=0.116 vs. sST2，AUC=0.758；P=0.034 vs. NTproBNP，AUC=0.752)。又一次证明多指标联合诊断对sST2在临床上的应用的重要性。通过“测定血清sST2水平可能有助于了解心肌的血流动力学负荷，并可能有助于早期发现心脏疾病（包括收缩期和舒张期）”这样的结论，得出：研究高血压（HBP）患者的sST2是一个合乎逻辑的检测方法。实际上，高血压是HFpEF最重要的危险因素，75%的HFpEF患者为高血压。高血压患者HFpEF不同致病期的诊断是基于心电图的，其敏感性低，特异性高。另一方面，尽管超声心动图是一种敏感和特殊的工具，但缺乏很大的可达性，需要合格的人员，在肥胖或呼吸系统患者[11]中准确性较低。鉴于这些发现，对高血压患者左室肥厚、左心室舒张末期内径减少和HFpEF的早期诊断和预后有用的生物标志物的识别是非常必要的。

临床上，射血分数保留型心衰最初发病时往往隐藏性较高，只是在活动的时候感觉到胸闷，呼吸困难。随着病情的加重才会出现夜间呼吸困难，咳嗽甚至咳血。如果血清sST2这种生化指标能够在早期检查中普及，其普及率肯定要比超声心动图高，也就能更好更早的发现风险患者，起到预防预警的作用。

1.3 高血压 除了心力衰竭这种常见的心脏疾病，常引起心力衰竭原因之一的病症：高血压也不容忽视。在Farca A D[12]等人的一项前瞻性研究中，得出“sST2水平与高血压患者病程不良，发生心血管事件结局的风险相关，可能是这些患者有用的预后标志。”的结论。该实验随访了80名高血压患者，且在入组时进行了临床、实验室（包括sST2）和超声心动图检查。实验结果分为A组有心血管事件发生和B组无心血管事件发生。发现与B组相比，A组更多的患者出现血脂异常、BMI较高和糖尿病。且与B组相比，A组患者的sST2水平更高。表明有心血管事件的高血压患者的sST2水平高于无心血管事件的高血压患者。也证明了sST2对高血压患者发生心血管时间的检测存在意义。

高血压发展成为心力衰竭的重要过程就是心肌重塑，左心室肥厚（LVH）是大部分高血压患者发生靶器官损害的终点。在另一项研究中，LVH作为高血压患者的另一变量与sST2进行了统计。结果发现，在96例高血压患者中LVH组的血清sST2水平明显高于非LVH组[6]。这一发现更清晰了sST2在高血压患者体内的作用重点，同样也明确了sST2可以在临床分析高血压患者是否发生LVH时给出重要的建议。

此外，sST2最近在其他新型生物标志物（GDF-15、可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（suPAR）、心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP））中被研究用于诊断CHF合并缺血性和扩张型心肌病。与对照组相比，两类患者的sST2水平均有所升高，但与年龄、动脉高血压和估计的肾小球滤过率（eGFR）没有显著相关性[7]。

我们不难发现，sST2与心脏疾病的关系都与其在体内的作用机制紧密联系，当心肌已经发生重塑或有发生重构的风险时，sST2都可以作出有效的预警。在临床上，这种预防机制是至关重要的。不仅仅提高了医师作出准确有效判断的能力，还可以有效提高病人生活质量及生存率。

2 sST2与慢性肾脏病

sST2的浓度在HF患者以及肺炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）或败血症患者中都是显著增加的。而健康对照组和肾病患者sST2浓度无相关差异（P=0.065）。这一结果证实了sST2生物标志物仅在脓毒症、肺炎或COPD等炎症相关疾病中具有特异性[7]。也间接性的证实，sST2在其他病理情况不影响其指标的情况下下对引起心衰的预测作用相较于BNP等传统指标要有优势，可以很好地反映了病理进展，并提供了预测和监测的补充信息。

与这些发现一致，Bayes-Genis[8]等报道了肾功能不全和心力衰竭不同严重阶段的患者，这些患者虽然eGFR很低，但sST2血清浓度有升高趋势（r=-0.09；多元相关分析P＜0.006），NT-proBNP相关性更显著（r=0.37，P＜0.001）。也有研究证实，严重的HF患者（NYHA功能级Ⅲ-Ⅳ级），sST2与肾功能的相关性似乎比NT-proBNP小，依据sST2在判断其是否有心血管风险时受到原发病的影响较小，因此，是使用的首选标记物[9]。这就证实了将sST2纳入了非透析慢性肾病（CKD）患者的心血管危险分层的多标志物策略中的可行性。

对于这种可行性的验证，Kim A J[13]研究了血清sST2与另一种心肌标志物：半凝集素-3水平的改变对慢性肾脏病（CKD）患者肾脏预后的预测能力。选取在肾内科就诊的CKD患者，对患者进行为期4年的随访。根据KDIGO标准将患者分为5类，G1: eGFR≥90 mL/min/1.73 m2;G2: eGFR 60-89 mL/min/1.73 m2; G3: eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2; G4: eGFR 15-29 mL/min/1.73 m2;G5：eGFR＜15 mL/min/1.73 m2。设立主要结局是eGFR降低≥50%或采用替代疗法（KFRT）发展为肾衰竭。次要结局是死亡和CVE的复合。CVE被定义为入组后任何动脉粥样硬化事件的发生，包括心绞痛、心肌梗死、短暂性缺血发作和中风。结果发现，在较高的eGFR类别中，sST2的水平升高。并且，sST2的水平升高不仅与患者出现主要结局有显著相关性，而且与患者出现复合结局的事件显著相关。这也就证明了，sST2对CKD患者预后评估起着不仅是单纯预测的作用，还对CKD患者有心血管事件的发生产生的作用。

可贴合这一观点的论述出现在Guo G[15]发表的论文中，该论文综合了15项符合条件的研究，涉及11063名CKD患者。得出sST2水平升高与全因死亡风险增加相关，与心血管疾病死亡率、总心血管事件、HF的发生也具有相关性。得出结论，高水平的sST2可以预测CKD患者的全因死亡率、心血管疾病死亡率和心血管事件。

可是对此Nisha B[14]给出了不完全相同的答案。该项研究评估了NT-proBNP、hsTnT、GDF-15和sST2与CKD进展的大型纵向队列的相关性。其中sST2的表现不尽如人意，在校正心血管危险因素的模型中，也就是已知患者有一定的心血管风险的时候，较高的sST2与CKD进展只有中度关联。并且，调整心血管药物和矿物质代谢指标后，这种相关性减弱，不再具有统计学意义。当模型根据替代生物标志物或超声心动图测量进行调整时，无统计学显著相关性。当人群限于没有心血管疾病的参与者时，或当sST2在调整模型中被建模为时间更新暴露量时，sST2的相关性无统计学意义。也就是说，sST2的升高与CKD进展并不密切，但CKD患者有一定的心血管风险时，sST2的水平才能表现出有意义的预测能力。

综上，sST2在CKD中的主要影响在于其对CKD患者发生心血管事件的预测能力，而这种能力的成效众说纷纭。但达到共识的一点是，sST2在高水平的情况之下对心血管风险的预测是确定的，其临界点尚未明确，敏感性和特异性也未有人提及详细的分析。可见这个方向的研究尚有空缺。

3 sST2与呼吸系统疾病

3.1 慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种死亡率不断上升的炎症性疾病。白细胞介素IL-33及其诱饵受体可溶性抑制致瘤性2（sST2）在感染过程中的炎症反应中发挥核心作用。Burghuber O C[16]进行了一项队列研究，测量了循环sST2浓度，调查sST2的预后作用在稳定的慢性阻塞性肺疾病。结论发现，与不吸烟对照组相比，COPD患者和吸烟者的sST2水平显著升高。并且确定收缩压、1s内用力呼气量（预测FEV1%）、中性粒细胞计数、乳酸脱氢酶可作为sST2水平的独立预测因子。此外，急性加重期的COPD患者sST2水平升高具有统计学意义；吸烟者的sST2水平高于非吸烟者，但无统计学意义。在此实验随访期间，其中，20名患者（71.4%）死于COPD相关的呼吸衰竭。4例（14.3%）死于肺恶性肿瘤，2例（7.1%）死于心血管疾病，2例（7.1%）死于肝硬化和肝功能衰竭。

在单变量Cox回归模型中，sST2是死亡率的强有力预测因子。sST2可独立预测年龄和性别调整后的全因死亡率。在进一步调整FEV1%预测和CRP后，sST2仍然是一个显著的COPD全因死亡率独立预测因子[16]。

3.2 哮喘加重 在上述研究中提到，sST2与中性粒细胞计数呈显著相关，而哮喘的发病伴随着中性粒细胞的升高。意味着sST2与哮喘的控制及发展存在不可否认的关系。对此一项研究作出了证实[17]。该研究前瞻性评估了104例哮喘患者的血清sST2水平，这些患者经临床治疗并随访3个月。

在3个月的随访期间，11例患者出现恶化（危险），而93例患者没有恶化（稳定）。10例哮喘自然加重，1例感染。高危患者对哮喘的控制较差，治疗步骤较多，口服皮质类固醇的比例较高，白细胞计数和中性粒细胞计数较高，嗜酸性粒细胞计数较低，预测肺活量（%VC）和强迫肺活量（%FVC）的百分比低于稳定患者。高危患者的血清sST2水平高于稳定患者。其中一名患者在一天内因感染加剧病情导致极高的血清sST2水平。血清sST2水平预测高危患者的AUC（95% CI）为0.79（0.63-0.94）。这些发现表明血清sST2水平与哮喘严重程度呈正相关，可以诊断哮喘加重的高风险患者。更重要的发现是，血清sST2水平不受口服皮质类固醇的影响。

综上，高血清sST2水平和血中性粒细胞分别反映气道和全身炎症，是哮喘加重的独立预测因素。且优于一些受口服皮质类固醇的影响的传统标志物。

3.3 吸入性肺炎 由于sST2在体内是作为一种炎症标志物的存在，一些可引起炎症反应的疾病都有可通过sST2进行监测和预后评估的可能。可引起肺部炎症发生的吸入性肺炎也可列为研究内容。肺部吸入性损伤发生在10-20%的烧伤患者中，并与预后不良相关。吸入性损伤最常见的并发症是肺炎，且是吸入性损伤的重要后果。吸入性损伤也会产生主要的全身炎症反应，与肺损伤的严重程度和较高的死亡率相关。

在Ruiz-Castilla M[18]等人的研究中，进行了为期两年的前瞻性研究。该项研究纳入24例肺部吸入性损伤患者。其中8例在住院期间发生肺炎。肺炎患者的血浆sST2浓度更高。sST2对吸入烟雾患者肺炎发生的预测具有良好的诊断准确性。并且生物标志物对医院死亡率的诊断准确性相似（sST2 AUROC 0.875 [0.695-1.00]）。在一项小鼠实验中小鼠暴露于香烟烟雾中促进了IL-33的放大反应，导致严重的COPD进展[19]。也证实了，其中IL-33和sST2浓度可能是吸入性损伤患者肺炎发生和死亡的预测因素。

因此，sST2水平可以帮助识别哪些患者在吸入性损伤后更有可能发展为肺炎，帮助临床判断哪些患者应该受益于更早和更积极的抗生素和支持性治疗。

3.4 COVID-19 近年，由COVID-19引起的严重急性呼吸系统综合征在全世界成为大流行疾病。在感染者中的严重病例中多数人发生了体内细胞因子风暴、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、严重的全身炎症反应和心血管疾病。根据以上理论，Rra B[20]等人提出一种假设：在被感染引发的体内细胞因子风暴激活后，IL-33的诱饵受体在血液中的循环水平可以以与其他炎症介质相同的方式急剧增加。血液中sST2浓度过高可能影响心脏中IL-33/ST2L系统的抗肥厚和抗凋亡作用，与IL-6、TNFα共同导致COVID-19患者心肌重构和预后恶化。同时肺纤维化可能是COVID-19感染后患者的继发性并发症，而IL-33/ST2系统涉及成纤维细胞活化和细胞外基质重构，因此sST2血清水平是否可以作为COVID-19出院患者预后的生物标志物，是有一定的可能作用的。目前该研究方向尚未有论文阐述。

但对于sST2对COVID-19感染重症患者的治疗中解除呼吸机的指导问题,Alladina J W[21]作出阐述。他们创建了一个多变量逻辑回归模型，用于分析log-sST2值与调整这些基线协变量的拔管成功率之间的关联。在本分析中，只有log-sST2与拔管成功相关，sST2浓度每增加1-log单位，拔管成功率就会增加。拔管后，与成功拔管的患者相比，死亡或需要气管造口或重新插管的患者在ICU住院的前5天内sST2浓度保持升高。

这表明血浆sST2浓度与病程相关，对COVID-19感染重症患者呼吸机依赖有鉴别价值。但该研究也有一定的局限性，没有考虑到治疗患者的常规用药中的激素是否会对患者肺部损伤及不同患者的药物耐受程度这些变量。但不影响其证明，sST2对新冠重症患者的治疗有一定的指导意义，需进一步研究探讨。

4 sST2与糖尿病

糖尿病已成为全球最重要的慢性非传染性疾病，是当今最重要的慢性疾病之一。由糖尿病引起的并发症多在于血管方面的疾病，造成血管损伤甚至发生心血管事件。与非糖尿病患者相比，2型糖尿病（T2DM）患者发生心血管疾病事件的风险增加了2倍，其中HF（慢性心力衰竭）在T2DM患者中的患病率是普通人群的4倍。在以往的研究中，sST2水平与糖脂代谢指标相关，是T2DM患者大血管厚度升高的危险因素。因此，sST2可能是一种潜在的评估糖尿病大血管并发症进展的新标志物[22][23]。

糖化血红蛋白是检测糖尿病患者2～3个月以来的血糖控制水平，也是糖尿病的重要诊断指标。而sST2的水平与糖尿病最常见并发症血管疾病相关。Hasan A[24]等人便做出假设，假设sST2可能作为一种新的生物标志物，可在代谢疾病发展的早期阶段检测亚临床脑血管疾病（CVD）风险。因此，进行了一项初步研究，以确定在血糖处于正常或糖尿病前期范围的个体中，sST2是否与糖化血红蛋白（HbA1c）相关。

得出数据显示血糖总体处于正常或糖尿病前期范围时，sST2与HbA1c直接相关。此外，随着HbA1c升高，sST2水平显著升高；糖化血红蛋白水平较高的参与者（糖化血红蛋白5.8～6.4）与糖化血红蛋白水平较低的参与者（糖化血红蛋白≤5.5）相比，sST2显著更高。

因此，sST2可能被证明是一种有价值的生物标志物，可用于识别HbA1c处于正常或糖尿病前期的人群，但仍有患心脏代谢疾病风险增加的人群。

综上所述，sST2作为IL-33的配体，在体内参与着各种炎性反应。它与众多有炎性反应的疾病有着千丝万缕的联系，但在不同疾病当中其作用的大小各不相同。在心脏疾病中，诸多论著阐述的机制略无异处，它与ST2L的相互拮抗起到了保护心肌纤维、抗心肌肥厚的能力，且最新临床研究显示，sST2浓度还与高血压、肺动脉高压等疾病相关。但其不足之处在于分子机制以及释放速度的原因，在心力衰竭急性发作时的灵敏度略低于BNP和NT-proBNP,目前的研究也证实其想要更好的发挥在临床上的作用就需要和其他指标进行多指标联合诊断。随着临床和实验的深入sST2在心脏疾病中的临床应用价值会得到更清晰的阐述。

又因sST2在炎症反应中的表现优异，在多发炎症或纤维化的肺部疾病中有很大潜力。但sST2与呼吸系统疾病的研究需要大量的基础实验，动物实验及临床数据所支持，sST2是否可以成为呼吸系统肺部疾病的确切生物标志物有待进一步研究证实。

在肾脏疾病及糖尿病疾病当中，大多数的论著证明sST2与当前所患疾病并无太大关联，起不到诊断的效果，这是其无法替代传统肾脏疾病金标准标志物的原因。虽然已有的研究表明sST2对临床所患肾脏疾病的心血管并发症及预后有着重大预警作用，可作为临床预后评估、预测风险患病人群的重要指标，但是其更详细的参考数据还未有真正的表明，还需要有更多的临床实验研究补足这一缺口，以此使sST2更好的来自于临床，服务于临床。