含肝动脉灌注化疗栓塞治疗的中国肝细胞癌患者真实世界研究

胡蘅芬，桑宇飞

（1.湖南环境生物职业技术学院，湖南 衡阳 421005；2.解放军95246部队保障部，广西 南宁 530007）

1 研究背景

我国作为肝癌高发地区，其患病人数占全球范围的50%左右，近年来，原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）发病率呈逐年上升趋势，其中多达90%为肝细胞癌（hepati-cellular Cancer，HCC）[1-2]。相关数据发现，该疾病已成为现阶段我国第4位常见的恶性肿瘤，且被归纳为第2位肿瘤致死病因，对我国人民的生命安全构成严重威胁[3]。临床经分析发现其发病机制及风险因素较多，例如吸烟、肝硬化、病毒感染、糖尿病等，若未能够尽早选择合适的治疗方式，随着疾病持续加重，可直接危及生命安全[4-5]。据统计，全球每年新增加的HCC病例中，有50%发生于中国，且诸多患者在确诊时已达到晚期，只有20%患者能够实施手术治疗[6]。近年来，随着我国介入放射学的不断完善，经导管肝动脉栓塞介入治疗已被临床归纳为非手术治疗HCC的首选方案[7]。临床研究发现，由于肝细胞伴有不同程度的多重耐药基因，现阶段尚无最佳化疗手段[8]。但有学者认为肝动脉灌注化疗能够增加肿瘤区域的化疗药物浓度，同时携带化疗药物的碘油可对瘤体产生持续杀灭效果[9]。因此，选择肝动脉灌注化疗栓塞（TACE）治疗HCC，可获得显著价值，能够有效提高患者生存质量，延长生存期[10]。迄今，对于TACE治疗方式在HCC患者的治疗时机、频率及临床获益等情况，一线的临床实践都有大量基于单中心的数据报道和建议。但是，因为不同医学中心有不同的TACE治疗模式，对整体HCC患者而言，TACE所带来的确切临床获益信息仍有许多未知[11]。基于此，本项研究基于一个大型的中国原发性肝癌临床登记调查数据库（Chinese liver cancer survey database，CLCS database）对中国各地接受了TACE治疗的HCC患者展开了一项真实世界研究（real world study，RWS），期望通过这个研究了解HCC患者所采用的TACE治疗模式及临床获益的真实情况，为潜在HCC患者的治疗决策提供数据支持和临床依据。

2 研究目标

基于CLCS数据库，本项研究的主要研究问题包括：在中国的真实临床实践中，哪些HCC患者接受了TACE治疗？接受的TACE治疗有什么特征？TACE对HCC患者的疗效如何？TACE在治疗HCC患者中的安全性如何？

2.1 研究目的 ①描述接受TACE治疗的HCC患者的TACE治疗模式；②统计接受了TACE治疗的患者的临床结局；③描述接受TACE治疗的HCC患者的人口学、医保分布、就诊时的临床特征；④TACE相关不良事件发生率和并发症。

2.2 探索性研究目的 描述与TACE治疗相关的医疗保健资源和费用的使用情况。

3 研究方法

3.1 研究设计 对中国原发性肝癌临床登记调查（CLCS）数据库中既往接受TACE治疗的HCC患者进行真实世界研究。CLCS是由北京市希思科临床肿瘤学研究基金会与明智医疗科技（上海）有限公司联合发起，是一项多中心、纵向性真实世界研究，并由秦叔逵教授等国内78家医学中心的一百多位专家共同参与的公益性项目。本次研究对自2012年1月1日起在各医学中心中，经临床确诊为PLC且进行首次治疗的患者诊疗信息进行CLCS数据库收集，并且将格式化的数据录入RWS数据库。具体分为两个部分，一部分为基于CLCS项目，横断面研究TACE相关的医药经济学。这部分研究采用横断面选取接受TACE的HCC患者，对2018年12月至2020年1月期间，符合CLCS且接受了TACE治疗HCC的患者，在三个时间节点（入院当天/TACE术前、出院前一天/TACE术后、随访/出院后首次随访）分别收集并分析其医疗资源的使用情况。另外一部分为基于已有CLCS数据库的TACE相关RWS研究，患者入组截止时间为2020年12月31日；基于CLCS锁定数据，筛选临床诊断为HCC并且至少接受过1次TACE治疗的患者，对筛选出的HCC患者人群，进行人口学、TACE治疗的相关分析。

3.2 研究人群 研究人群数据来自CLCS数据库，纳入标准：①年龄大于18岁；②病历资料完整；③临床诊断或病理诊断为HCC[12]；④至少接受过1次TACE治疗；⑤同意参加CLCS的患者。排除标准：①伴有不同程度认知障碍者；②合并其他恶性肿瘤的患者；③听力障碍或者无法交流者。

3.3 数据分析 CLCS数据库数据信息自下载后，按照纳入与排除标准筛选出满足要求的HCC患者。收集患者的性别、年龄、职业、教育背景、医保类型等一般信息，以及每一次治疗时的检验检查结果（实验室检查、影像学检查、病理检查等）、治疗模式与疗效、临床结局。

3.4 统计学方法 本项研究主要采用描述性分析，对分类变量通过频率和相关百分比以及每个分类类别的95%置信区间（CI）来描述，对连续性变量结果采用平均值和CI、标准差、中位数、第25和第75百分位数、最小值和最大值描述。

4 结果

4.1 TACE患者筛选及分层 在CLCS库中筛选患者，筛选出5 436例接受过TACE治疗的原发性肝癌患者，根据患者情况将其分为非首诊首治TACE组（n=609）、首诊首治TACE组（n=4 827）。非首诊首治TACE组（TACE-non-first 组）为首次诊断为HCC后，TACE治疗前有局部治疗史（包含手术、消融、放疗等）、系统治疗史（中医药/免疫调节剂：干扰素、胸腺肽等治疗史除外）的患者；首诊首治TACE组（TACE-First 组）为首次诊断为HCC后，首选的局部治疗方式为TACE，无其它局部既往治疗史、系统治疗史的患者。

4.2 患者基本信息 本项研究经过筛选、出组共纳入了48家医学中心，接受过TACE治疗的5 436例HCC患者的诊疗数据集进行分析（见表1）。全组数据结果显示，患者首诊科室主要为外科（65.89%），其次为内科（22.42%），其他科室涉及肿瘤科、放疗科等（见表2）。此外，患者职业为其他和农民较多。TACE-First组的医保情况为：本市城镇职工基本医疗保险（16.61%），本市城镇居民基本医疗保险（10.42%），本市新型农村合作医疗（9.86%），同时全自费患者占比较高（17.03%）。此外，社会基本医疗、公费医疗、商业医疗保险占比很低，分布在0.1%～0.6%之间。具体见表3和表4。

4.3 TACE治疗情况 TACE-first组中，经历1次TACE治疗的患者人群占比为51.85%，2次TACE治疗的患者人群占比为23.64%，3次以上患者人群占比24.51%，见表5。

4.4 患者诊疗次数 CLCS数据库中，TACE-first组中总治疗次数=1次的患者有1 758例，≥2次的患者有3 069例，见表6。

4.5 TACE治疗过程中的并发症分布 TACE治疗过程中常见的并发症为肝区闷痛、发热、腹胀、恶心等，见表7。

5 讨论

相关研究发现，肝细胞癌主要起源于肝细胞的富血供恶性肿瘤，有90%的血供来自肝动脉[13]。HCC临床症状可表现为肝区疼痛，且伴有乏力、日渐消瘦、腹胀、食欲降低、恶心等症状，且通过医学仪器发现，患者的肝呈逐渐增大趋势，且伴有肝边缘不规则、肝表面凹凸不平等现象[14-16]。现阶段，针对中晚期肝癌患者，临床无法对其实施手术切除治疗，而经导管动脉栓塞术已被临床归纳为HCC的首选治疗方案，其虽能够稳定患者病情，且获得一定治疗价值，但临床研究发现，该疗法极易受到门静脉癌栓等因素的抑制，降低临床治疗质量，进而无法达到最佳治疗效果[17-18]。目前，TACE已被公认为最常用的肝癌非手术治疗方案之一，但与欧美和日本不同，我国实施TACE治疗的HCC患者肿瘤较大，且伴有肝内血管侵犯或远处转移现象[19-20]。TACE主要是通过将碘油、化疗药物乳化剂注入肿瘤血管内，进而合理规避肿瘤组织血供，加之化疗药物于肿瘤部位的持续释放，可进一步清除癌细胞，且对减小肿瘤体积具有显著促进效果[21-22]。

本研究中，CLCS数据库筛选出至少接受过1次的TACE治疗患者5 436例。全组人群基本信息分析结果显示，65.89%的患者首治就诊科室为外科，其次为内科（22.42%），其他科室涉及肿瘤科、放疗科等。患者医保分布较广，主要集中在以下几种类型：本市城镇职工基本医疗保险（16.61%），本市城镇居民基本医疗保险（10.42%），本市新型农村合作医疗（9.86%），同时全自费患者占比比较高（17.03%）。此外，社会基本医疗、公费医疗、商业医疗保险占比很低，分布在0.1%～0.6%之间。全组患者人群按首次接受TACE的情况分为2组人群：首诊首治TACE组（TACE-firstGroup，n=4 827）和非首诊首治TACE组（TACE-non-first Group，n=609）。基于数据意义，本项研究结果主要以TACE-first Group进行数据描述。TACE-first组人口学信息数据显示，截止锁库时间，1次TACE人群占比为51.85%，2次TACE人群占比为23.64%，3次以上患者占比24.51%。TACE治疗相关常见并发症有肝区闷痛、发热、腹胀、恶心等不适症状。

到目前为止，在常见的单中心真实样本研究中，由于单个中心的数据少且缺失，在分析整体肝癌患者的人口学特征、临床诊疗特征和栓塞模式特征时，往往会出现选择性的转移。本研究基于CLCS数据库，通过多中心纵向和横断面研究，更全面地了解TACE对中国HCC患者的临床影响和益处。然而，患者数据的缺乏往往是现实世界中不可避免的问题，本研究也不例外。未来需要通过进一步前瞻性的数据收集设置来改善数据的不足，并通过数据趋势评分等科学的统计方法获得更全面的数据和更可靠的结论。