牙周炎与阿尔茨海默病

李晶卉 连腾宏 郭鹏 张巍

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老年人群最常见的神经变性疾病和认知障碍类型之一。目前，在中国60岁及以上人群中，AD患病率为3.9%，患者约1000万人[1]，此病给患者、家庭及社会带来沉重的疾病负担，已成为重大的公共卫生问题。AD的主要病理特征包括分别以β淀粉样蛋白(β amyloid，Aβ)和过度磷酸化tau(phosphorylated tau，P-tau)蛋白为主要成分的神经炎性斑和神经原纤维缠结，临床表现为认知功能障碍、精神行为异常和日常功能受损。至今尚无治愈AD的方法，因此积极寻找AD相关的危险因素及其发病机制对未来治疗研发具有重要意义。

牙周炎是由多种病原体感染引发的口腔慢性炎症性疾病，常以菌斑生物膜的形式存在，导致牙周支持组织受到破坏，是老年人群牙齿缺失的首要原因，在老年人群中的患病率高达80%～90%，成为口腔健康的头号“杀手”！越来越多的研究表明，牙周炎与AD密切相关。牙周炎患者发生AD的风险是无牙周炎人群的3倍；与非AD患者相比，AD患者的口腔卫生状况更差，而且随着牙周炎的加重，AD患者认知障碍更加明显[2]。

本文就牙周炎与AD的关系进行综述，包括与AD相关的牙周炎的病原体、牙周炎的临床症状、牙周炎与AD相关的研究及其机制、AD伴发牙周炎的综合干预。

1 牙周炎概述

1.1 牙周炎的病原体

1.1.1细菌：(1)牙龈卟啉单胞菌：牙龈卟啉单胞菌是重要的牙周炎致病菌，属于非酵解糖的革兰阴性厌氧球杆菌，产生致病性毒力因子包括牙龈蛋白酶和细菌内毒素脂多糖，前者致病作用更重要，其与赖氨酸、精氨酸发生特异性结合导致牙周持续感染和牙龈出血。牙龈卟啉单胞菌产生的毒力因子及炎性因子进入脑内，通过激活小胶质细胞产生促炎环境，对AD的发生及进展发挥重要作用[3]。

(2)具核梭杆菌：具核梭杆菌是AD患者伴有活动性牙周炎时口腔中最常见的致病菌之一，其定植在上颌磨牙表面，产生的细菌毒素随着炎症过程转移到邻近与早期AD相关脑区，如海马及内嗅皮层等，诱发或加重AD病理变化[4]。

(3)幽门螺旋杆菌：幽门螺旋杆菌是螺旋形革兰阴性菌，除与胃炎、胃溃疡和胃癌密切相关外，也可导致牙周炎等口腔感染性疾病。研究显示幽门螺旋杆菌感染是AD发生的危险因素之一[5]。

(4)其他细菌：在AD患者的口腔中还检出了高滴度的福赛坦菌、中间普菌、伴放线聚生杆菌及内氏放线菌等[4]。

1.1.2病毒：单纯疱疹病毒Ⅰ型是嗜神经病毒，经口腔侵入人体后潜伏在脑神经或嗅束中，在急性应激、持续压力及免疫功能受到抑制时被再次激活而进入脑中。研究发现，AD患者血清中抗单纯疱疹病毒Ⅰ型的IgG滴度明显升高[6]，提示其可能与AD存在关联。巨细胞病毒及EB病毒等在机体免疫力明显下降时也可被重新激活，引发牙周炎等口腔感染性疾病。AD患者血中巨细胞病毒的IgG滴度及脑组织中EB病毒的DNA阳性率明显高于对照组[7]，表明上述病毒可能与AD相关。

1.1.3螺旋体：研究表明，口腔密螺旋体与AD密切相关[8]。口腔密螺旋体也是牙周感染的重要致病菌，其沿着感染的牙髓神经通过脑神经进入脑中，进而损伤神经元；通过引起持续感染促进炎症进程，加重神经元损伤，导致认知功能障碍[8]。

1.2 牙周炎的临床表现牙周炎是牙周支持组织的慢性炎症，由牙龈向深层扩散到牙周膜、牙槽骨和牙骨质。早期症状通常不明显，患者常表现为牙龈出血和口腔异味，与牙龈炎的症状相似。随着炎症进展，患者出现牙周袋、牙周溢脓或牙周脓肿等症状，严重时出现牙齿松动，牙周支持组织因炎症而丧失是牙周炎的主要特征。

2 牙周炎与AD相关的研究证据

2.1 神经解剖基础

2.1.1血液途径：牙周炎导致的口腔感染造成局部和全身炎症，其产生的细菌毒素、炎症因子进入血液中，通过退变的血脑屏障进入脑中，参与AD的发生及进展。

2.1.2脑神经途径：牙周炎的病原体可通过脑神经，包括嗅神经、三叉神经等进入脑中[9]。研究发现，人体三叉神经节中存在螺旋体抗原，提示螺旋体可能通过三叉神经进入脑中；螺旋体还可沿着嗅束与嗅丝传播[10]，通过嗅觉通道进入脑中。

2.1.3口腔-鼻腔-颅底骨途径：颅底存在骨性孔道或裂隙，使脑组织与外界相通，是颅内外血管和神经进出的通路，然而，颅底骨缺乏硬脑膜及血脑屏障的保护作用。口腔通过鼻咽管与鼻腔相通，而鼻腔与颅腔相连，口腔中牙周炎的病原体及其产生的致炎物质可通过鼻腔进入颅底，进而进入脑中，通过相关机制引发AD。

2.1.4口腔-肠-脑轴途径：肠道细菌分泌的信号分子可通过肠-脑轴影响认知功能。牙周炎的病原体，如定植在口腔中的牙龈卟啉单胞菌可导致肠道菌群失调，影响肠道炎症反应和内环境稳态[11]。研究发现，与牙周健康者相比，牙周炎患者肠道微生物的多样性降低[12]，丰度也发生明显变化，表现为促炎菌群(大肠埃希菌、志贺氏菌等)丰度增加，而抗炎菌群(如直肠真杆菌等)丰度减少，最终引发神经免疫炎症，导致Aβ和P-tau形成[13]。

2.2 流行病学大量流行病学研究表明牙周炎与AD密切相关。韩国一项队列研究发现，牙周炎患者罹患痴呆的风险明显高于正常人群[14]。日本一项5年队列研究表明，老年人患重度牙周炎与发生认知障碍有关[15]。印度的研究显示，AD患者的牙周炎随认知障碍的加重而恶化。瑞士的研究提示，与正常人相比，AD患者口腔健康状况更差，牙槽骨丢失得更多。意大利的病患照护研究显示，牙周炎与缺牙明显降低AD患者的生活质量，牙周炎症状越重，认知水平越低[16]。

2.3 神经病理一项尸检研究纳入AD患者和对照者，仅在AD患者的脑组织中检测到牙龈卟啉单胞菌[13]；另一项尸检研究发现，AD患者脑组织中螺旋体的种类明显多于对照者[8]。

2.4 临床表现认知障碍和生活能力减退导致AD患者不能有效地管理口腔卫生，造成口腔卫生指数升高[17]，导致菌斑堆积，继而出现牙周炎。回顾性研究表明，与认知正常者相比，平均探诊深度、临床附着丧失、牙菌斑指数和出血指数等指标提示AD患者的牙周状况普遍较差[18]。

3 牙周炎与AD相关的机制

3.1 血脑屏障退变牙周炎和AD均好发于老年人群，随着老化及衰弱，血脑屏障结构与功能发生退变，导致通透性增加。牙周炎的病原体及其产生的毒力因子及炎症因子可经过退变的血脑屏障进入脑中，通过相关机制参与AD发生及进展。

3.2 促进免疫炎症牙龈卟啉单胞菌等牙周炎病原体的重要特征之一是具有较强的免疫力，可逃避宿主的免疫监视并抵抗免疫杀伤，因而得以长期存活，产生具有毒性的炎症环境，导致牙周炎，并维持慢性感染的状态[19]。

牙龈卟啉单胞菌释放的毒力因子牙龈蛋白酶和细菌内毒素脂多糖可与脑中小胶质细胞表面的Toll样受体结合，启动内源性免疫信号通路，引发神经免疫炎症级联反应，产生大量神经免疫炎性因子，包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β等，进而损伤神经元。牙周炎还可通过激活NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体而增加炎性因子的表达，促进脑内Aβ和P-tau生成，加重AD病理进展。

3.3 加重AD病理牙龈卟啉单胞菌产生的细菌内毒素脂多糖可上调脑内淀粉样前体蛋白的表达，进而产生大量Aβ[20]；敲除牙龈蛋白酶可使感染牙龈卟啉单胞菌的动物脑内Aβ明显减少，表明牙龈卟啉单胞菌与Aβ生成密切相关[21]。此外，组织蛋白酶B参与淀粉样前体蛋白的加工与形成，而牙龈卟啉单胞菌通过激活此酶而产生更多的Aβ[22]，促进AD病理进展。

3.4 损伤脑血管牙龈卟啉单胞菌产生的细菌内毒素脂多糖可促使炎症细胞浸润并损伤脑血管内皮细胞，造成血小板聚集及血栓形成；而聚集的血小板促进淀粉样前体蛋白形成，进而生成大量Aβ，也促进P-tau形成，导致AD病理进展[23]。

3.5 损害神经元研究发现，AD小鼠脑中小胶质细胞及星形胶质细胞核内及核周存在牙龈卟啉单胞菌，海马γ-氨基丁酸能中间神经元明显受损、数量明显减少，进而影响认知功能[24]。

3.6 抑制免疫功能牙龈卟啉单胞菌能阻止免疫细胞进入大脑，在脑中诱导免疫抑制；其毒力因子牙龈蛋白酶能够帮助细菌在体内定植，抑制宿主免疫系统的功能，破坏脑组织的稳定性，参与AD进展[25]。

4 AD伴发牙周炎的综合干预

4.1 宣教及培训神经内科、老年病科等应与口腔科医生共同向老年人群、AD患者及其照料者进行口腔健康知识宣教和技能培训，定期为其评价口腔状况及认知状况。当AD患者不能独立管理口腔卫生时，照料者应为患者提供帮助。

4.2 生活方式干预正确刷牙并选择合适的牙膏可以保持良好的口腔卫生。健康的饮食有助于维持口腔微生物种群的稳态并预防AD，如经常食用大蒜及橄榄油等具有抗菌作用的物质可能降低AD风险[26]。

4.3 药物治疗及进展

4.3.1抗生素：广谱抗生素消灭口腔菌群将有助于牙周炎的病原体定植并占居优势，从而减少健康菌群的多样性，导致口腔菌群失调[27]。窄谱抗生素是病因明确的牙周炎治疗的一线药物[27]，不仅减轻AD患者的牙周炎，还可改善认知障碍，可能与其减轻炎症从而减少神经原纤维缠结有关[28]。

4.3.2牙龈蛋白酶抑制剂：COR38是一种可透过血脑屏障的小分子牙龈蛋白酶抑制剂，其可减少牙龈蛋白酶诱导的Aβ的生成和聚集，减轻神经变性[21]。Ⅰ期临床试验显示COR388具有良好的安全性，Ⅰb期临床试验显示其降低AD患者脑脊液神经免疫炎性因子和Aβ1-42的水平达30%，Ⅱ/Ⅲ期临床试验——牙龈蛋白酶抑制剂治疗AD(gingipain inhibitor for treatment of Alzheimer’s disease，GAIN)正在进行中，研究结果拭目以待。

4.3.3非甾体抗炎药：研究发现，非甾体消炎药可明显降低老年人群AD的发生率[29]、AD小鼠IL-1β水平、减少Aβ沉积[30]，也可通过抑制前列腺素的产生及免疫应答反应而控制牙周炎。因此，非甾体消炎药可能用于治疗AD患者及其伴有的牙周炎，对此尚需更多研究。

4.3.4TNF-α受体融合蛋白：TNF-α作为细胞因子可介导口腔炎症和神经免疫炎症，在牙周炎和AD的发生及进展中发挥重要作用。依那西普是人工合成的可溶性TNF-α受体融合蛋白，其可竞争性阻断TNF-α与其在细胞表面的受体相结合，从而抑制免疫反应及炎症过程[31]，可能用于治疗AD及其患者伴有的牙周炎，对此可进一步深入研究。

4.4 牙周治疗牙周治疗可消除局部炎症，恢复牙周组织的功能及形态。在AD患者，牙周治疗改善记忆力[32]，提高生活质量。因此，患有牙周炎的人群应及早进行牙周治疗，以延缓AD 的发生及进展[33]。

综上，牙周炎是由细菌、病毒及螺旋体等多种病原体引发的口腔慢性炎症性疾病，牙周炎的病原体及其产生的毒力因子和炎性因子通过血液、周围神经、颅底骨及口腔-肠-脑轴等途径进入脑中。牙周炎的病原体可通过增加血脑屏障退变、促进免疫炎症、加重AD病理、损伤脑血管、损害神经元及抑制免疫功能等影响或参与AD病理进展及临床进程。多学科医生应共同重视口腔疾病与AD的关系，对老年人群、AD患者及照料者进行认知与口腔健康的知识宣教和技能培训，定期评价认知功能与口腔状况；保持良好的口腔卫生，建立健康的饮食习惯，采用抗生素进行药物治疗，及时进行牙周治疗。牙龈蛋白酶抑制剂、非甾体抗炎药及TNF-α受体融合蛋白等新药，可能具有良好的应用前景，尚需进行深入研究。