白癜风免疫学发病机制的探讨

赵艳霞 ，鲁娜 ，王璇 ，陈王蔚，张理涛

（1.天津中医药大学，天津 301617；2.天津市中医药研究院附属医院，天津 300120）

白癜风的发病机制比较复杂，目前所涉及的自身免疫途径方面取得了重大进展。最近的研究证据也表明，白癜风是由氧化应激引发的CD8+T细胞介导的自身免疫性疾病[1]，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的进一步募集产生更多的干扰素-γ（IFN-γ），直接抑制黑素发生[2]。IFN-γ也可能调节T细胞，上调同源受体趋化因子受体3（CXCR3）的表达，在白癜风中CXCL9和CXCL10与CXCR3的受体列相同，血清趋化因子CXC配体9（CXCL9）和CXCL10的大量分泌也促进了CXCR3+效应T细胞的在表皮的招募，这些细胞产生更多的IFN-γ，放大了效应细胞浸润，从而形成持续的炎性反应[3]。

1 IFN-γ的核心作用

IFN-γ在疾病发病机制中起核心作用，IFN-γ选择性靶向黑素细胞的原因尚不清楚，可能是由于黑素细胞上IFN-γ受体的选择性上调，并且还通过角质形成细胞释放的趋化因子增强皮肤中活化T细胞的活性流入，这种IFN-γ信号传导的抑制可对白癜风的发生产生重要影响。Janus激酶信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）是一种细胞内信号通路，许多不同的促炎信号通路在此汇聚。许多炎症性皮肤病是由可溶性炎性介质驱动的，其依赖于JAK-STAT信号传导[4]。CXCR3是一种趋化因子CXCL9，CXCL10和CXCL11受体，通常存在于T细胞上，健康人体皮肤中分离出的黑素细胞表达CXCR3，特别是CXCR3B亚型[5]

IFN-γ在白癜风患者的外周血液与非病变性皮肤中均增加，IFN-γ有较高CXCR3亚型B的表达，通过与同源配体CXCL9和CXCL10的相互作用募集T细胞到皮肤中[6]。IFN-γ分泌的增加，通过与角质形成细胞（KC）上的抗体结合，激活角质形成细胞上的JAK-STAT信号通路，诱导KC分泌的趋化因子CXCL9和CXCL10，导致CXCR3 CD8+T细胞的进一步聚集[7]，活化的CXCR3 CD8+T细胞也可以促进黑素细胞脱离和凋亡，也可以进一步诱导IFN-γ的分泌。IFN-γ直接调节白癜风患者中的的黑素细胞，其可激活的黑素细胞表达共刺激物，触发T细胞增殖和随后的抗黑素细胞免疫。因此，抑制CXCR3B激活可进一步激活T细胞，诱发黑素细胞的凋亡，也可以阻断IFN-γ的进一步分泌，因此，抑制CXCR3B激活可防止黑素细胞的凋亡和T细胞的进一步激活，在黑素细胞破坏的早期阶段起作用，并确定CXCR3B作为预防和治疗白癜风的潜在靶标[6]。

Harris等[8]研究证实 IFN-γ-JAK/STAT是 CTLCXCL9/CXCL10的上游调节通路。白癜风中IFN-γ通过与KC上的受体结合，同时激活KC内的JAK，JAK二聚体被激活，使其下游的STAT磷酸化，磷酸化的STAT进入细胞核引起CXCL9、10基因的转录，进一步产生趋化因子CXCL9和CXCL10，血管中的CTL受到CXCL9、CXCL10的趋化，迁移至表皮真皮交界处，对黑素细胞产生特异性杀伤作用；IFN-γ诱导的CXCL10在角质形成细胞中的表达是白癜风中脱色的重要介质，IFN-γ或CXCL10的抗体中和可逆转色素脱失。证明了血清CXCL10水平与进行性白癜风患者皮损面积及严重程度评分（VASI）相关，治疗后CXCL10水平显著降低，血清CXCL10可能是监测疾病活动和指导疾病活动的一种新型生物标志物[9]，未来CXCL10和CXCR3的抑制剂也可以在白癜风中有进一步的尝试。

临床上使用JAK 1/3抑制剂托伐菌素有效地导致IFN-γ信号传导和下游CXCL10表达的阻断，从而抑制了白癜风的再繁殖[3]。Lucy等[10]对10例患者接受托伐菌素治疗，结果显示，使用JAK抑制剂治疗白癜风需要光照；与单独使用光疗进行治疗相比，使用JAK抑制剂治疗期间只需要低水平的光照，JAK抑制剂单药治疗可维持色素沉着，因此，JAK抑制剂阻断了白癜风的T细胞诱导的炎性因子，光疗对于刺激黑素细胞再生是必要的手段。临床中也发现他汀类药物，也是羟甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂，被证明可以抑制STAT1信号传导，并且在病例报道中发现辛伐他汀导致显著的再沉积[11]，但由于不良反应限制了其应用，目前其外用制剂仍在临床开发中。

2 CD8+T细胞在发病中的作用

大多数白癜风皮肤CD8+T细胞表达趋化因子受体CXCR3和C型凝集素样受体自然杀伤组2D，活性CD8+T细胞的浸润发生在白癜风周围边缘。与外周血样本中的对应物相比，这些CD8+T细胞对自体黑素细胞表现出更高的活化水平和更高的细胞毒性。这些数据表明，CD8+T细胞可能参与白癜风的发病机制[1]。

CD8+常驻记忆T细胞（TRM）是非迁移性记忆细胞，在大多数非淋巴组织（包括皮肤）中持续存在[12]。稳定和活跃的白癜风周围皮肤富含CD8+T的群体，在大多数CD8+T上观察有CXCR3的表达，强化了白癜风作为免疫记忆皮肤病的概念[13]。CD8+TRM负责人类患者白癜风的长期维持和潜在复发，通过细胞因子介导的T细胞从循环中募集，因此停止治疗后疾病复发很常见[14]。黑素细胞特异性CD8+TRM在小鼠和人类白癜风中的表皮富集，并且位于人类的真皮表皮交界处和靠近小鼠毛囊间的表皮处。不参与体循环，当相同的抗原刺激出现时，TRM会被再次激活，重新成为效应性T细胞，发挥细胞毒性作用。TRM细胞在其表面上显示CD49a、CD69和CD103标记物的存在[15]，在诱发因子的刺激下，分泌穿孔素，IFN-γ和颗粒酶B，对黑素细胞表现出细胞毒性作用，从而在白癜风过程中诱导脱色病变IFN-γ信号传导和白细胞介素-15（IL-15）可能诱导静止CD8+TRM的再激活，将再循环CD8+TRM细胞募集到皮肤上，在那里其可以杀死重新填充的黑素细胞。这种反馈回路导致疾病的反复发作和对某些治疗的抵抗性[15]，也有实验表明使用抗CD122抗体阻断IL-15信号传导可显著逆转白癜风的复发[16]。

白癜风患者的黑素细胞更容易受到氧化应激的影响，氧化应激导致外泌体和炎性细胞因子的释放，这将导致先天免疫应答的激活，随后通过激活自身反应性细胞毒性CD8+T细胞来适应性免疫应答。黑素细胞特异性CD8+T主要位于表皮中，靠近周围皮肤中剩余的黑素细胞[17]。CD8+T细胞的功能特征在于Ⅰ型细胞因子IFN-γ和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生升高，这将直接影响表皮细胞（包括黑素细胞）的反应，导致CXCL9和CXCL10的产生[18]；IFN-γ和TNF-α可以诱导E-钙黏蛋白的破坏，使其以可溶性形式的释放诱导黑素细胞脱离，IFN-γ还可诱导角质形成细胞产生基质金属蛋白酶-9（MMP-9），白癜风患者的皮肤和血清中MMP-9的水平升高，这些细胞因子切割E-钙黏蛋白，使其形成可溶性形式；E-钙黏蛋白裂解导致黑素细胞不稳定。抑制MMP-9或JAK/STAT信号通路可防止体外和体内黑素细胞脱离[19]。E-钙黏蛋白在临床病变出现之前很久就不存在或不连续地分布在白癜风患者的黑素细胞膜上。这种异常与黑素细胞从表皮基底到基底上层的脱离有关，黑素细胞黏附性是旨在稳定疾病的潜在治疗靶点。因此，通过防止E-钙黏蛋白破坏来稳定表皮基底层的黑素细胞似乎有望预防白癜风和慢性皮肤炎性反应期间发生的色素脱色[20]。

3 小结与展望

总之，白癜风不仅是色素脱失的临床表现，而且是整个皮肤的疾病，在所谓的“健康”非病变皮肤中，都由不同类型的细胞类型存在，这种异常的存在可能进一步证明Koebner现象的合理性，因为任何皮肤创伤都可能被认为是导致炎性介质释放。尽管免疫系统确实最终要对黑素细胞的丧失负责，但这可能只是冰山一角，因此，更好地了解这些改变可能会进一步开发出更新、更先进的治疗方法。

在新药开发中，JAK激酶信号通路和所涉及的细胞因子是当前研究中白癜风治疗的重点，局部免疫抑制剂可能是局限性白癜风中类固醇的替代药物，并特别强调即将到来的靶向免疫疗法[21]。白癜风的治疗需要多模式，重点是针对发病机制的不同，目前局部和口服JAK抑制剂可能是用于治疗白癜风的最有前途的新型药物，CXCR3和其配体CXCL10也可能是治疗靶点之一；CXCL10中和抗体既能预防又能逆转白癜风，这个方法已经在白癜风小鼠模型上进行了测试[22]，相信不久的将来，白癜风的治疗会进入一个新纪元。