肥胖及脂肪因子在银屑病发病中的作用

赵平，刘宸序，聂振华

（1.天津市中医药研究院附属医院，天津300120；2.天津中医药大学，天津 301617）

银屑病作为一种免疫相关的炎症性疾病，除典型皮肤表现外，银屑病已被证实与多种代谢合并症有关，如胰岛素抵抗、糖尿病和肥胖症。然其潜在机制仍未明确，共同的炎性反应通路、细胞介质、遗传易感性和常见的风险因素被假设为促成因素[1]。其中肥胖可作为独立危险因素，对银屑病的发病和病情严重程度有重要影响[2]。

1 肥胖与银屑病发病及严重程度的关联

一项关于银屑病遗传易感性最重要的基因位点人类白细胞抗原-Cw6（HLA-Cw6）与肥胖间关系的研究表明，携带HLA-Cw6且伴肥胖的患者相对正常体质量且HLA-Cw6阴性的患者来说患银屑病的可能性明显上升[3]。Budu-Aggrey等[4]通过使用孟德尔随机化来测试银屑病与身体质量指数（BMI）的因果关系，发现BMI每增加1 kg/m2与银屑病患病率增加4%相关，提示较高的BMI会导致银屑病患病概率增加，表明较高的BMI可增加银屑病的患病风险。Naldi等[5]通过研究伴有肥胖银屑病患者进行节食锻炼与正常饮食的对照实验，发现与正常饮食的对照组相比，进行节食锻炼的干预组可见银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）评分明显改善。提示体质量减轻对银屑病症状的严重程度有积极影响。

2 脂肪组织在免疫反应中与银屑病间的联系

脂肪组织是一种与肥胖密切相关的能量储存组织，其实际上是一个大的内分泌腺和免疫器官，可产生包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和干扰素-γ（IFN-γ）等多种促炎细胞因子和包括瘦素（LEP）、抵抗素等脂肪细胞因子，从而产生各种下游效应，脂肪细胞甚至可以调节皮肤局部的炎性反应。越来越多的证据表明银屑病和肥胖症都代表着促炎状态，并且这2种疾病的免疫机制有显著重叠[6]。

肥胖和银屑病通过低度慢性炎性反应，这一共同的病理生理机制联系起来。脂肪组织中巨噬细胞的募集可使肥胖引起的早期的脂肪炎性反应，活化的巨噬细胞随后会产生TNF-α和IL-6等炎性细胞因子[7]。银屑病发病与TNF-α、IL-23和IL-17信号通路密切相关，其中TNF-α刺激会影响包括IL-17A、IL-12/IL-23p40（IL-23亚基之一），树突状细胞等多种细胞，这些细胞会释放银屑病发病机制所需的介质以驱动银屑病变化。IL-6由银屑病斑块（包括成纤维细胞、内皮细胞、角质形成细胞、树突状细胞和巨噬细胞）中的多种细胞类型产生，以响应包括TNF-α、IL-17在内的多种刺激，同时是IL-23/辅助型T细胞17（Th17）轴驱动银屑病皮肤炎性反应的关键介质[8]。2种疾病都分泌TNF-α和IL-6，揭示了与这些疾病相关的炎性反应状态之间的相似性，并且可能是其之间的协同作用。

脂肪细胞还可通过淋巴细胞介导免疫反应。研究表明，白色脂肪组织（WAT）可充当记忆T细胞的储存库，记忆T细胞是适应性免疫系统的主要组成部分；同时人和小鼠的肠系膜中的淋巴簇细胞可响应IL-2增殖并产生大量细胞因子，例如IL-5、IL-6和IL-13，从而起到调节炎性反应的作用[9]。在脂肪细胞中发现的这些淋巴细胞可以考虑作为触发银屑病炎性反应的一个因素。

3 银屑病与脂肪因子间的联系

脂联素（ADP）仅由脂肪细胞合成，与胰岛素敏感性和脂肪酸氧化呈正相关[10]。血清中ADP水平与TNF-α和IL-6的水平呈负相关，同时可以增加IL-10等抗炎介质的产生，有抗炎作用[11]。既往研究表明，ADP水平与银屑病严重程度和BMI间存在负相关性，尤其是ADP的HMWA亚型被证实是肥胖和银屑病中的敏感标志物[12]。ADP可以直接作用于真皮γδ-T细胞以抑制IL-17合成，同时可以抑制CD4+或CD8+T细胞合成和分泌IL-17，提示ADP可以通过抑制Th17细胞介导的炎性反应，从而起到调节银屑病样皮炎作用[13]。

LEP是一种主要脂肪细胞产生的激素，有调节全身能量稳态的作用。研究发现，非肥胖银屑病患者的血浆LEP浓度显著升高，表明银屑病患者体内LEP水平的升高可能不仅来自脂肪细胞，还可能来自角质细胞和内皮细胞[6]。LEP可诱导T淋巴细胞极化为Th1淋巴细胞，并增加包括IL-6、IL-8和TNF-α在内的几种促炎因子分泌，同时减少Th2型细胞因子分泌，在这个过程中角质细胞的增殖也得到了增强，提示LEP可通过促进促炎介质的产生，在关联银屑病和肥胖症方面发挥重要作用。既往研究表明，肥胖和银屑病患者的血浆LEP水平均升高，升高的浓度与BMI和PASI评分呈正相关[14]。

抵抗素有调节胰岛素敏感性和葡萄糖代谢的作用，抵抗素与BMI呈正相关，但联系较为微弱[15]。但既往研究表明，脂肪组织内单核白细胞的比例与BMI相关，外周血单核细胞也表达抵抗素，并且表达在其分化成巨噬细胞期间上调[16]。抵抗素可诱导TNF-α、IL-6等促炎细胞因子的分泌，从而可能直接影响银屑病的发病机制。同时，抵抗素还可促进内皮细胞的增殖和迁移，并导致体外血管生成。抵抗素的这些不同活性使其成为银屑病中有吸引力的效应分子。Johnston等[17]通过对比30例银屑病患者血清抵抗素水平发现，血清抵抗素在银屑病中表达升高并与银屑病病情严重程度存在相关性。因此，抵抗素水平可用作诊断银屑病的生物标志物。

血清趋化素（Chemerin）不仅被认为是一种经典的趋化因子，而且被认为是一种新型的脂肪因子，主要由脂肪细胞和真皮成纤维细胞释放，参与炎性反应、脂肪生成、血管生成和血脂异常的发病机制。经证明，血清趋化素水平与BMI和肥胖相关作用靶点间存在正相关[18]，表明其对肥胖有调节作用。趋化素通过刺激树突细胞、巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞以及中性粒细胞迁移发挥其促炎作用，趋化素还可增加IL-8、TNF-α和IL-1β等促炎因子的合成。此外炎性反应环境中释放的细胞因子可进一步增加内皮细胞中趋化素的表达，从而导致内皮功能障碍和新血管的形成。Coban等[19]研究证明趋化素水平与BMI和银屑病患者PASI评分之间存在正相关。趋化素作为一种趋化因子，可通过与其受体chemR23结合，参与银屑病早期浆细胞样树突细胞的募集。同时趋化素还可通过增加活性氧产生，抑制沉默信息调节因子1（SIRT1）的脱乙酰酶活性，来促进核转录因子-κB（NF-κB）信号通路活化，从而诱导炎性反应，导致肥胖和银屑病的发展。