对选择性多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂Solriamfetol的研究进展

刘 浩，周伟明，焦豪妍，梁 颖，王金香

( 广东食品药品职业学院，广东 广州 510520)

索里亚姆菲托（Solriamfetol）的适用范围较广，包括用于治疗发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和成人帕金森病所致白天过度嗜睡等。中国睡眠研究会最新的调查数据显示，目前中国有超过3 亿人存在睡眠障碍。2019 年《Lancet Respir Med》“阻塞性睡眠呼吸暂停与全球经济负担”报告显示，我国睡眠呼吸暂停患病人数居全球首位，达1.76 亿；每年新增此病患者约10 万例，65 岁以上人群此病的发病率为1.7%，但其就诊率仅占四成。白天过度嗜睡的原发病包括睡眠障碍性呼吸（SDB）、抑郁症、昼夜节律障碍、睡眠不足综合征、中枢性嗜睡、周期性肢体运动障碍等。哌甲酯、莫达非尼均可减轻白天过度嗜睡症状，但存在心血管系统、呼吸系统和消化系统副作用[1]。Solriamfetol 是一种新型的唤醒促进药物。此药能用于治疗发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停和成人帕金森病所致白天过度嗜睡，疗效良好，安全性较高。在本文中，笔者主要是对用Solriamfetol 治疗成人帕金森病、阻塞性睡眠呼吸暂停、发作性睡病所致白天过度嗜睡的相关研究进展进行综述。

1 Solriamfetol 的治病原理

1.1 Solriamfetol 的化学结构

选择性多巴胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（DNRI）Solriamfetol 是一种新型的唤醒促进药物，其分子式为C10H14N2O2，其化学名是(R)-2-氨基-3- 苯基丙基氨基甲酸酯。药理学研究表明，Solriamfetol 可影响多巴胺和去甲肾上腺素转运体(NET) 的活性，抑制神经元突触前膜对多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取，从而可导致细胞外多巴胺和去甲肾上腺素的浓度升高，起到促醒作用。

1.2 Solriamfetol 的临床应用

以往，临床上通常采用安非他明、阿莫塔菲尼和莫达菲尼治疗白天过度嗜睡，但效果不够理想。有学者在临床对照研究中采用随机双盲法将231 例发作性睡病所致白天过度嗜睡患者分为300 mg Solriamfetol 组(n=59)、150 mg Solriamfetol组(n=55)、75 mg Solriamfetol 组(n=59) 和 安慰剂组(n=58)。 为300 mg Solriamfetol 组患者采用大剂量的Solriamfetol（300 mg/d）进行治疗，为150 mg Solriamfetol 组患者采用中剂量的Solriamfetol（150 mg/d）进行治疗，为75 mg Solriamfetol 组患者采用小剂量的Solriamfetol（75 mg/d） 进行治疗。 治疗84 d 后，300 mg Solriamfetol 组患者、150 mg Solriamfetol 组患者、75 mg Solriamfetol 组患者Epworth 嗜睡量表的评分均明显低于安慰剂组患者，300 mg Solriamfetol组患者、150 mg Solriamfetol 组患者的平均睡眠潜伏期均明显短于安慰剂组患者。这表明，用Solriamfetol 治疗发作性睡病所致白天过度嗜睡的效果确切。2019 年，FDA 正式批准Solriamfetol用于治疗发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停所致白天过度嗜睡[2]。有研究指出，Solriamfetol 常见的不良反应包括食欲不振、恶心和头痛。

1.3 Solriamfetol 的作用机制

Solriamfetol 可与多巴胺和去甲肾上腺素转运蛋白相结合，进而可抑制多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取，导致多巴胺和去甲肾上腺素水平的升高。多巴胺可直接刺激大脑中的促醒神经元，而去甲肾上腺素则可通过作用于下丘脑腹外侧视前核（VLPO）来关闭睡眠的驱动子。药理学研究表明，Solriamfetol 与多巴胺受体激动剂、中枢神经系统兴奋剂、降血压药物、单胺氧化酶抑制剂、拟交感神经药联用可达到协同增效的目的[3]。

2 用Solriamfetol 治疗发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停和成人帕金森病所致白天过度嗜睡的效果

2.1 用Solriamfetol 治疗发作性睡病所致白天过度嗜睡的效果

1975 年，在法国召开的第一次发作性睡病国际研讨会上对发作性睡病做出了如下定义：这是一种病因不清的综合征，其特点是伴有异常的睡眠倾向，包括白天过度嗜睡、夜间睡眠不安和病理性REM 睡眠。这种原因不明的睡眠障碍，主要表现为长期的警醒程度减退和发作性的不可抗拒的睡眠。大多数患者伴有一种或数种其他症状，包括猝倒症、睡瘫症和入睡性幻觉，故又被称为发作性睡眠四联症。对于存在不同临床表现的发作性睡病患者，对其进行治疗所用的药物也不尽相同。一般来说，对于发作性睡病患者，可应用五羟色胺再摄取抑制剂（如帕罗西汀、文拉法辛等）对其进行治疗。但有研究表明，使用五羟色胺再摄取抑制剂进行治疗的患者可出现反应迟钝、生育功能障碍、肝肾功能受损等不良反应。而除五羟色胺再摄取抑制剂之外的其他治疗嗜睡症的药物大多是通过刺激多巴胺释放的方式起效。这些药物会导致多巴胺水平激增，给患者带来欣快感，因而有上瘾的风险。Solriamfetol 不会刺激多巴胺的释放，其副作用也较小。

2.2 用Solriamfetol 治疗阻塞性睡眠呼吸暂停所致白天过度嗜睡的效果

阻塞性睡眠呼吸暂停是指成人在每晚7 h 的睡眠期间出现多达30 次以上的阻塞性呼吸暂停，每次呼吸暂停时口、鼻气流停止流通达10 s 或10 s以上，并伴有血氧饱和度下降等情况。几乎所有的患者在入睡后都有高调鼾声，影响同室人休息。此病患者会出现白天嗜睡的情况，其往往可在谈话间不自觉地入睡。另外，此病患者可出现记忆力减退、注意力不集中、工作效率下降、情绪不稳定、躁动、多梦、遗尿、阳痿、晨起头痛、梦游、梦魇等症状，严重者可并发高血压、心律失常、心肺功能衰竭等。阻塞性睡眠呼吸暂停在西方国家的发病率为2%～5%，在我国的发病率约为4%。有研究表明，用Solriamfetol 治疗阻塞性睡眠呼吸暂停所致白天过度嗜睡的效果较好。此药可抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，从而可增加去甲肾上腺素和多巴胺的细胞外浓度。此药无成瘾性，其不良反应包括轻度或中度的头痛、恶心、呕吐、食欲下降等。有研究指出，Solriamfetol不适用于对存在潜在气道阻塞的阻塞性睡眠呼吸暂停所致白天过度嗜睡患者进行治疗。在使用Solriamfetol 对此类患者进行治疗前，应使用持续气道正压通气等疗法对其潜在的气道阻塞进行至少1 个月以上的治疗。在使用Solriamfetol 对此类患者进行治疗期间，也应继续采用持续气道正压通气等疗法对其潜在的气道阻塞进行治疗[4]。

2.3 用Solriamfetol 治疗成人帕金森病所致白天过度嗜睡的效果

帕金森病又叫特发性帕金森病、震颤麻痹。此病是中老年人常见的神经系统变性疾病，也是中老年人最常见的锥体外系疾病。此病患者的主要临床表现为静止性震颤、动作迟缓及减少、肌张力增高、姿势不稳等。在此病患者中，约有70% 的患者存在夜间不适症状，约有30% 的患者并发白天过度嗜睡。白天过度嗜睡是一种严重影响患者生活质量的睡眠障碍。相关的试验表明，服用左旋多巴与多巴胺受体激动剂会导致睡眠质量下降、睡眠- 觉醒周期紊乱和白天过度嗜睡。有学者认为，帕金森病可能会损害脑内与控制睡眠- 觉醒周期相关的结构，使患者更容易被药物诱导出现睡眠破裂和嗜睡。事实上，所有抗帕金森病药物都可能干扰睡眠，其中以多巴胺受体激动剂最为典型。在为帕金森病患者开具多巴胺受体激动剂后，医生应告知其多巴胺受体激动剂对睡眠的影响，并嘱咐其在服用多巴胺受体激动剂期间开车是十分危险的。对于发生白天过度嗜睡的患者，可让其使用莫地非尼等催醒剂进行治疗。但有研究表明，使用莫地非尼等催醒剂可导致患者出现失眠和食欲减退等不良反应。最新的研究显示，用Solriamfetol 治疗成人帕金森病所致白天过度嗜睡的效果较好，且安全性较高[5]。

3 小结

用Solriamfetol 治疗发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停、成人帕金森病所致白天过度嗜睡的效果确切，可显著改善患者的日间嗜睡症状，且安全性较高（长时间使用此药不会导致患者成瘾）。需要注意的是，Solriamfetol 可能会加重高血压患者的病情，使用Solriamfetol 的患者可出现血压、心率升高的情况。存在肾功能不全的患者，也要谨慎使用此药。笔者认为，随着相关研究的不断深入，Solriamfetol 在治疗发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停、成人帕金森病所致白天过度嗜睡方面的应用前景将越来越广阔。