2例原发性肝脏神经内分泌癌患者诊治经过的报道分析

许继凡，杜 波，张 鹏，罗诗樵

（重庆开州区人民医院肝胆乳甲外科，重庆 405400）

神经内分泌癌是一种起源于神经内分泌细胞的具有内分泌功能的恶性肿瘤。神经内分泌癌可分为大细胞癌、类癌、不典型类癌、小细胞癌等类型。此病多发生于消化道、胰腺、呼吸道等部位。原发性肝脏神经内分泌癌（primary hepatic neuroendocrine carcinoma，PHNEC）较为罕见。据统计，PHNEC 患者仅占肝脏原发性肿瘤患者总数的1% ～5%, 占神经内分泌癌患者总数的0.8% ～4%。在本文中，笔者回顾性分析了2 例PHNEC 患者的病历资料，现将其临床特点、诊治经过报告如下。

1 病例资料

1.1 病例1

患者男，53 岁，因“右上腹隐痛半月”入院。其有乙型病毒性肝炎（乙型肝炎）病史5 年。对其进行查体的结果是：右上腹有轻度压痛，经结肠镜检查未见异常，进行增强CT 检查提示肝脏增大，肝内有多发结节伴部分液化，肝右叶后段有两个0.8 cm×1.0 cm、4.5 cm×4.5 cm 大小的肿块，考虑可能是肝癌。对其进行乙型肝炎血清学检查的结果是：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）（+）、乙型肝炎E 抗体（HBeAb）（+）、乙型肝炎核心抗体（HBcAb）（+）。对其进行血清肿瘤标志物检测的结果是：甲胎蛋白（AFP）（-）、癌胚抗原（CEA）（-）、糖类抗原19-9（CA19-9）（-）。对其进行肝功能检查的结果无异常。对其进行手术治疗，术中所见：肝脏肿块位于第Ⅴ、第Ⅵ肝段，大小分别为2 cm×0.8 cm×0.8 cm、7.5 cm×2 cm×2 cm，肿块质硬、光滑、呈白色。术后进行病理学检查的结果是：组织切面见直径为3 cm 的灰白色肿块，与周围组织分界不清，出血坏死明显，考虑为PHNEC。术后进行免疫组化检查的结果是：突触素（Syn）（+）、嗜铬粒蛋白A（CgA）（+）、AFP（-）、中枢神经特异性蛋白（S100）（-）。术后对该患者进行经皮股动脉穿刺化疗1 次，后其病情好转出院。术后对其进行随访得知其存活的时间为3 年零3 个月。

1.2 病例2

患者女，55 岁，因“反复恶心、呕吐2 月，右上腹胀痛不适3 周”入院。3 周前其右上腹扪及一包块（包块逐渐增大），有轻度压痛，无活动，边界清晰。对其进行乙型肝炎血清学检查的结果是：HBsAg（-）、HBeAb（-）、HBcAb（-）、乙型肝炎表面抗体（HBsAb）（+）。对其进行肝功能检查的结果是：血清谷草转氨酶（AST）为63 U/L、谷氨酰转肽酶（GGT）为87 U/L。对其进行血清肿瘤标志物检测结果是：AFP（+）、CEA（+）。对其进行B 超检查提示肝脏大小、形态异常，包膜欠光滑，异常回声最大位于肝右叶，大小约为18 cm×14.2 cm，边界清楚，内见较多的网状分隔。进行CT 检查提示可能存在肝囊肿。对其进行手术治疗，术中所见：肝脏明显增大，肝右叶见一巨大囊性包块，周围肝实质表面有多个散在的、大小不一的灰白色结节，胰头下方、腹主动脉旁见一直径约为5 cm 的结节状肿块，肿块可活动。在肝脏巨大包块处穿刺引流出深灰色液体2000 mL。术中完整切除肝右叶的巨大肿块，并将肝左内叶的肿块剜除。术后进行病理学检查的结果是：肝左内叶肿块为良性增生结节，余为灰褐色组织，符合PHNEC 的特点。术后进行免疫组化检查的结果是：神经元特异性烯化醇（NSE）（+++）、上皮膜抗原（EMA）（++）、AFP（-）、S100（-）、细胞角蛋白（CK）（±）。术后进行随访得知其存活的时间为8 个月。

2 讨论

神经内分泌癌常发生于胃肠道、胰腺、支气管等部位，多见于女性和中年群体。原发于肝脏的神经内分泌癌国内外报道的病例较少[1]。据报道，PHNEC 患者的临床症状、体征多无特异性，肿瘤较大时多表现为腹痛、腹部包块、消化不良等症状，少数肿瘤表现出神经内分泌的特性（究其原因可能是神经内分泌激素的量不足或存在质量缺陷，不能激活靶器官发挥生物学效应）。部分PHNEC 患者可出现“类癌综合征”的表现，如皮肤潮红、发热、腹泻、心动过速、低血糖、血压升高等[2]。这可能是由于肿瘤进入晚期后诱发激素大量释放所致。本研究中2 例PHNEC 患者均未出现上述症状。病例2 表现为腹部出现巨大包块，且包块生长迅速，已出现局部侵袭转移，但无功能性表现。PHNEC 患者血清肿瘤标志物（包括AFP、CEA、CA19-9 等）的水平通常处于正常范围，但其免疫组化指标CgA、Syn 的特异性较高，尤其是CgA 被认为是诊断PHNEC 的标志物[3]。进行超声检查或CT 检查对该病的诊断无明显特异性，多表现为肝占位（囊性或实性占位）的影像学特征。PHNEC 可单发或多发，有时可发生转移，肿瘤较大发生坏死时可形成囊实性肿块，易被误诊为原发性肝癌、肝囊肿、肝转移癌、肝脓肿等。如对病例2 进行手术时发现肿瘤较大，侵犯周围组织并伴有大片组织坏死，易将其病情误诊为肝囊肿。据报道，进行生长抑素受体显像检查有助于鉴别诊断PHNEC 与其他肝病[4]。当肝脏出现弥漫性病变且影像学征象不典型时，与PHNEC 鉴别较困难，需要通过病理学检查和免疫组化检查鉴别诊断肝弥漫性病变与PHNEC。PHNEC 典型的病理组织学特征是细胞较小，排列呈束状或片状，核分裂明显，癌组织可呈巢状、腺泡状等。在病灶内找出神经内分泌颗粒对诊断此病具有积极的意义。消化道神经内分泌癌按其分化程度可分为以下5 大类：神经内分泌瘤（G1）、神经内分泌瘤（G2）、神经内分泌癌（小细胞型）、神经内分泌癌（大细胞型）、混合型腺神经内分泌癌[5]。消化道神经内分泌癌的发病机制和组织来源尚不明确，可能来源于组织内的神经内分泌系统[6]。其中阑尾、小肠、胰腺发生神经内分泌癌较为多见。研究指出，PHNEC 可能由肝癌转化而来，但其具有嗜银性，且癌细胞形态不典型，因此常需要通过免疫组化检查来确诊，这也是临床上诊断该病的必要条件。PHNEC 可表达Syn、NSE、CgA等内分泌标志物，检测上述内分泌标志物对诊断此病具有一定的意义[7]。PHNEC 有时呈现肝细胞癌的组织学特点。本研究中对病例2 患者进行免疫组化检查的结果是：NSE（+++）、EMA（++）。这提示其病灶中含有两种组织学特征的细胞，因此其病情进展较快，预后较差。肝脏的神经内分泌癌多由其他病灶转移而来，因此诊断PHNEC时需要排除由胃肠道、胰腺、呼吸道的神经内分泌癌转移而来。

临床上关于PHNEC 的治疗经验较少。据报道，及时、彻底地将病灶切除是治疗PHNEC 的主要手段[8]。尤其是对于分化较好、较局限的PHNEC，早期将单个病灶或局限于某一段肝、无远处转移的病灶切除，可达到临床治愈的目的。对直径＜3 cm 的PHNEC 进行局部治疗（如射频消融治疗）可获得与手术相同的疗效。其他疗法（如静脉滴注生长抑素及其类似物奥曲肽）对神经内分泌癌的生物学疗效值得肯定，但用来治疗PHNEC 的疗效尚不能确定。抗血管生成靶向药物可能对抑制肿瘤细胞的生长、缓解患者的临床症状起到一定作用[9]。肝动脉化疗栓塞术和肝移植术也可用于治疗PHNEC。临床上普遍认为神经内分泌癌是低度恶性的惰性肿瘤，此病患者多预后较好[10]。部分患者预后较差可能是由于其病情在确诊时已发展至晚期。PHNEC 患者的预后取决于肿瘤的分化程度、有无转移、治疗方式及是否合并有肝细胞癌等因素[11]。与其他类型的肝癌一样，对PHNEC 进行早诊断、早治疗有利于提高此病患者的生存率[12-15]。临床上关于PHNEC 的报道有限，缺乏大型随机对照试验的确凿证据，因此目前临床上针对此病的治疗方案尚未达成共识。PHNEC 具体的发病机制、诊断方法及治疗手段还有待于进一步探索和总结。