复方甘草含片的研究进展

徐婕，刘雪枫，景明，朱英布，李宗民，腾栋

(1.甘肃中医药大学,甘肃 兰州730000；2.甘肃祁连山制药股份有限公司,甘肃 酒泉735000)

复方甘草片收载于《中国药典》2020年版(二部)，复方甘草含片为国家药品标准[WS1-(X-001)-2015Z]，处方均由甘草浸膏粉、阿片粉、八角茴香油、樟脑和苯甲酸钠组成，各成分间的相互协作共同发挥了祛痰、镇咳、消炎的作用[1]。复方甘草片的制备过程中是将八角茴香油和樟脑直接喷洒于混合组分的表面后再压制成片，未经包衣处理，不可避免八角茴香油和樟脑的挥发损失，进而影响药物疗效。作为复方甘草片基础上的一次剂型改革，复方甘草含片制备过程中先将甘草浸膏粉进行纯化，再将八角茴香油和樟脑制成β-环糊精包合物，与其余物料混合制粒后再压制成片，对素片进行薄膜包衣，既克服了八角茴香油和樟脑的散失、药片吸潮变色等问题，又掩盖了产品特殊气味，提高了患者用药的顺应性。本文通过对复方甘草含片已有文献资料的总结，以及临床应用的调查，将复方甘草含片的研究进展做如下综述，期望为复方甘草含片的临床应用和推广提供参考。

1 药理作用

复方甘草含片主要由甘草浸膏粉、阿片粉、八角茴香油、樟脑和苯甲酸钠组成，方中5种有效成分配伍，起镇咳祛痰、抑菌抗炎的协同作用[2]。

复方甘草含片中的甘草流浸膏为保护性镇咳祛痰剂，可以黏附在咽喉部位，覆盖发炎咽喉黏膜，减少吞咽、呼吸对咽喉的刺激，达到止咳的效果。阿片粉作用于支气管，可使咳嗽反射消失，具备强有力镇咳作用。复方甘草含片中的八角茴香油和樟脑能够使气管黏膜反射性分泌黏液，使气道痰液稀释，易于排出；此外，苯甲酸钠为防腐剂，有一定的抑菌作用[3]。

2 临床疗效及注意事项

2.1 临床疗效 复方甘草含片能使药物在口腔中溶化，有效成分易覆盖在患者发炎的咽部黏膜表面而起到保护作用，止咳见效快。而复方甘草片服用时，阿片粉中极其微量的吗啡在经过胃肠吸收，再经过门静脉而进入肝脏，通过肝脏代谢，分解后，所含吗啡大部分均已损失，到达支气管时所剩无几，其有效药量在咽部、喉部及气管的浓度也随之降低，使得药效作用发挥不充分，临床疗效较差。此外，复方甘草含片中阿片粉直接被患者的口腔黏膜吸收后，直接进入血液，使得药效充分发挥，未经肝脏的首过效应，也减轻了不良反应的发生。同时，复方甘草含片能更好地发挥樟脑和八角茴香油刺激支气管黏膜，反射性地增加痰量，使痰易于咳出这一作用[4]。同时研究表明，用复方甘草片来治疗咳嗽以及咳痰，1周之后含服组相较于吞服组，症状消失的病例数显著增多，因此复方甘草片在临床投药途径应首选含服[5]，此外，复方甘草片含服(3片/次，3次/天)的临床疗效较好，不良反应发生率低[6]。

2.2 临床应用注意事项

2.2.1 不宜久服 因其中含有的阿片成分，久服会使人上瘾。虽然阿片粉镇痛、镇静、镇咳功效较强，但其可致依赖性，如果持续服用时间过长，可能逐渐对其产生依赖，患者可能出现打哈欠，精神萎靡，甚至不能自主等不良反应。

2.2.2 高血压和糖尿病患者需慎用 复方甘草含片中的甘草流浸膏会引起利德尔综合征，导致患者血压升高，药物疗效降低。而甘草酸和甘草次酸，可通过抑制酶的活性，间接调控糖皮质激素，从而导致血糖升高。此外，甘草不得与降糖药同时服用。

2.2.3 不宜与强力镇咳药联用 复方甘草含片阿片有强力镇咳作用，当其与含有阿片及其类似成分的强力镇咳药(如：复方桔梗片、可愈糖浆、联邦止咳露等)联用，会因为同类药叠加而引起毒性反应，使毒副作用叠加。

2.2.4 不宜与强心苷类药联用 复方甘草含片中甘草浸膏药理作用复杂，易增加低血钾的发生率，从而加强机体对强心苷类药物的敏感性，导致患者中毒。因此，患者在选择止咳类药物时，复方甘草含片这类含有甘草的制剂不可与强心苷类药物同时服用。

2.2.5 不宜与排钾利尿药联用 甘草有糖皮质激素样作用，会使血钠升高，钾排出增多。当与排钾性利尿药联合使用时，可能诱发低血钾症及一系列反应，如引起浮肿、软瘫无力、血压升高、尿潴留，甚至可能导致低钾性瘫痪。

2.2.6 复方甘草含片不宜与水杨酸类药物同服 甘草水解后生成甘草次酸，其结构和功能类似肾上腺皮质激素，会增加胃酸分泌，从而减少胃黏液分泌，引起胃溃疡，当与水杨酸等药物共同使用时，更会诱发或加重溃疡，所以复方甘草含片胃溃疡患者应尽量避免服用[7]。

3 制备工艺研究

3.1 湿法制粒压片 复方甘草含片是由复方甘草片改进工艺制成的。关于复方甘草片制备工艺，陈芳等[8]采用湿法制粒压片，使得片剂具有良好的流动性和密度，且制粒过程中涉及到液体，解决了压片过程流动性问题，提高了片剂硬度，同时减少了粉尘飞扬。

朱全春[9]通过对原工艺黏性和水分之间的关系进行具体分析，改变水分加入的数量多少以及加入方式，导致黏性发生了变化，获得了甘草浸膏不必经过发泡、撕片及干燥便可直接磨粉、和水制颗粒这一新工艺，生产工序得到极大简化。生产周期缩短，并使得物料充分利用，提高了产量，节约了能源。并且保证了甘草浸膏原质量不变，所得片剂硬度良好，松实适宜，明显提高了成品质量。

3.2 喷雾干燥制粒压片 常斌等[10]针对传统工艺三步制粒的缺陷，将其工序改良为使用喷雾干燥制粒机进行一步制粒，通过实验得出了进行一步制粒的最佳工艺参数，创造了一种新复方甘草片制备方法。使用一步制粒设备，简化了生产工序，节约了能源，更能符合 GMP 规范，所得颗粒大小均匀，色差少，外形圆整，流动性好，利于高速压片。由于整个制粒过程在密闭状态下完成，有效地避免了细粉飞扬，进一步提高了药品质量。

3.3 粉末直接压片 孙志刚等[11]采用粉末直接压片的方法进行制备，取得了良好成效。粉末直接压片，其工艺简便，工序减少，粉末的混合物不经过湿颗粒或干颗粒处理过程，不需经过润湿、黏合、干燥、整粒这些大量消耗能量的生产环节，使得本产品的工艺流程充分简化，生产效率提高，能源大大节约。此外，因为制备工序减少，生产周期缩短，不接触水分，降低了交叉污染机会，生产过程不易受到微生物污染，保证了药物质量。

3.4 包衣 葛月宾等[12]通过正交试验，优选出复方甘草片薄膜包衣溶液的最佳处方，提高了药品的稳定性，改善了其外观和口感，其中各项成分质量百分含量分别为：羟丙甲纤维素5.36%、聚丙烯酸树脂1.84%、增塑剂0.12%、乙醇溶剂75%。

为大大改善樟脑和八角茴香油的恶臭味，改变其易挥散、易氧化的性质，提高其稳定性，采用β-环糊精对樟脑和八角茴香油等2种成分进行包合，景明等[13]通过使用胶体磨法、超声波法、饱和水溶液法包合复方甘草片中八角茴香油和樟脑的挥发性成分进行了比较试验，并通过正交试验的方法，以一系列考察指标确定了最佳的工艺条件，其中β-环糊精与挥发性成分的投料比为8∶1时包合效果好；此外，采用胶体磨法，包合60 min，相比其他制备方法，操作简便，所加工的物料无污染卫生纯洁，且生产设备要求不高，非常易于扩大规模生产；β-环糊精无毒无害无副作用、化学稳定性佳、质优价廉，环糊精包合技术在发展前景广阔，能够提高药物稳定性和生物利用度，适合于大规模工业化生产。

为了克服传统复方甘草片制备包合方式使得挥发性成分大量损失，从而降低了药效，影响产品质量的缺点。孙志刚等[11]通过在原料组份中加入吸附剂，并采用吸附法来改善樟脑和八角茴香油的恶臭味；在原料组成中添加矫味剂，极大改善了复方甘草片的服用口感，使药物适合于含服，大大提高了药品生物利用度。

对于复方口含片的制备，彭红等[14]通过试验发现利用如下方制备的口含片外观为棕色，均匀，且压片过程顺利。具体工艺如下：

①首先进行包合物的制备：精密称取处方量樟脑，八角茴香油以及β-环糊精，并通过搅拌全部溶解，利用高效研磨机进行研磨后，密闭贮藏并妥善放置过夜，第2天即可得到白色粉末状包合物。

②接着制颗粒：精密称取处方量阿片粉、甘草浸膏粉、阿斯巴甜及甘草浸膏粉、苯甲酸钠、微晶纤维素、果胶和滑石粉，将上述药物进行充分混合，并经过过筛，制软材，钢筛制粒以及烘箱干燥处理，最终得到干燥颗粒。

③最后进行压片：取处方中剩余的药物与制备好的包合物进行均匀混合，利用高效研磨机进行研磨，并过100目筛。将前两步所得物料充分混合，并通过14目筛进行整粒。用圆形冲模直径为12 mm的普通压片机压片，片重约0.5 g，片子压力为3～4 kg·cm-2。

4 质量控制研究

孙国祥等[15]以双定性双定量相似度为评价指标，探索并建立了复方甘草片(CLTs)HPLC指纹图谱的全质量控制方法。同时，通过一系列试验研究得出其建立HPLC指纹图谱具有较好的重现性和精密度，适用于复方甘草片的质量控制，是一种极具客观性和科学性的指纹图谱评价技术。因此此法，同样适用于由复方甘草片改进而成的复方甘草含片。

近年来，闫慧等[16]以所建立的复方甘草片的标准制剂的标准指纹图谱(SP-RFP)为评价指标，采用系统指纹定量法(SQFM)对复方甘草片所含有的28个主组分指纹进行整体定性及定量的一致性控制，之后采用双标校正法校正由标准指纹图谱(第一色谱系统)与产生误差后的色谱系统(第二色谱系统)在不同时间进行测定所产生的定量指纹图谱的系统误差。并在统一化色谱条件下，根据原料指纹与制剂指纹的相关性，分别探讨复方甘草片指纹归属与指纹分解亚定量相似度，制剂与甘草浸膏粉标准指纹图谱的相关度，可以准确测定复方甘草片28个指纹峰，对其进行来源归属，从而实现从原料药物直接预测复方甘草片质量的功能，防止了低劣原料的入药。此外，利用紫外全指纹溶出度法所得的溶出度曲线可以评价复方甘草片及含片类药物制剂工艺的合理性。这为复方甘草片及含片的质量控制研究提供了全面、可靠的评价方法。

5 讨论

复方甘草含片作为一种口感适宜、质量稳定的新剂型，不仅使药品制备工艺过程得到了进一步简化，并且通过改变药物处方配比的方法大大增强了药物的疗效。在服用复方甘草含片时，需要注意镇咳药之间的配伍禁忌；此外，复方甘草含片在含服时应把药物放在喉咙的深部，使得药物快速的起到疗效。为使复方甘草含片进一步在临床合理应用，我们需要实时精确收集资料来指导临床合理用药，实现复方甘草含片质量的稳定可控，充分发挥其特长，提高临床疗效，保障安全用药。