32例肝豆状核变性误诊分析

石 桥，杨文明

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)又称Wilson病(Wilson disease WD)，是常染色体隐性遗传性铜代谢障碍类疾病，好发于儿童及青少年。致病基因导致铜蓝蛋白合成障碍，铜离子蓄积于肝、脑、肾及角膜等部位。临床上以肝脏症状、锥体外系症状、精神异常、肾损害及角膜K-F环等为主要表现[1]。中医对该病的认识可归为“肝风、颤证、黄疸、鼓胀”等范畴，根据其中医证候特点，分为湿热内蕴、痰瘀互结、肝气郁结、肝肾阴亏、脾肾阳虚等不同证型[2]。本病起病形式可急可缓，不同个体临床表现差异较大，首发症状多，误诊率可达67%[3]。安徽中医药大学第一附属医院脑病中心2019年1月—2020年6月共收治32例WD误诊病人，分析其临床误诊原因，以提高临床医师对该病的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 32例误诊病人中，男19例，女13例；年龄4～44岁，平均17.3岁，其中≤6岁3例，6～18岁16例，≥18岁13例；病程21 d至14年；误诊时间14 d至12年；有阳性家族史者8例，其中同胞患病5例，3代以内旁系亲属中1例确诊，同胞中因肝病诊断不明且致死亡1例；安徽省内5例，1例为合肥城镇户口，4例为农村户口，省外27例，分布于山东、江西、河北等地。

1.2 首发症状 32例误诊病人中，以肝病症状为首发者13例，包括肝功能异常、肝区不适、食欲不振、腹胀、倦怠乏力；以神经系统症状为首发者8例，症状包括言语含糊、口角流涎、步态障碍、构音障碍、肌张力障碍、不自主运动如震颤、手足徐动及抽动症；以精神障碍为首发症状者6例，症状包括焦虑、抑郁、精神分裂及躁狂发作表现；以肾病症状为首发症状者3例，症状包括蛋白尿、血尿、双下肢水肿等；以头晕症状为首发症状者1例，误诊为脱髓鞘脑病；以四肢大关节酸痛为首发症状者1例，误诊为风湿性关节炎。

1.3 临床分型 按照《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》进行分型，其中肝型14例，脑型9例，其他类型4例(肾脏病变3例，关节损害1例)，混合型5例，主要为肝型+脑型及脑型+其他类型[4]。参照肝豆状核变性诊疗方案，根据中医证候特点，32例误诊病人中湿热内蕴证14例，痰瘀互结证9例，肝气郁结证2例，肝肾阴亏证4例，脾肾阳虚证3例[5]。

1.4 辅助检查 32例误诊病人中，K-F环阳性28例，阴性4例；血清铜均<11 μmol/L；铜蓝蛋白均<200 mg/L，其中30例病人铜蓝蛋白<80 mg/L，平均为96.5 mg/L；铜氧化酶均<0.21活力单位；治疗前24 h尿铜均≥100 μg，平均为536.7 μg；23例病人颅脑MRI检查提示基底节区对称性病变，9例病人MRI未见明显异常改变；19例病人肝脏超声检查提示肝脏内部回声增粗增强，分布不均，其中脂肪肝样改变11例，肝硬化改变3例。X线检查示双膝关节退行性改变、骨密度检测示骨质疏松1例。

1.5 治疗及预后 32例病人确诊后，均住院予以中西医结合治疗，西医予以谷胱甘肽保肝抗氧化、葡萄糖酸锌抑制铜吸收、二巯丙磺酸钠驱铜等综合治疗[6-7]。有震颤和(或)肌强直时口服苯海索，粗大震颤者口服氯硝西泮；肌张力障碍加用苯海索、多巴丝肼片或多巴胺受体激动剂等；有舞蹈样动作或手足徐动症时口服苯海索联合氯硝西泮、氟哌啶醇等；有精神症状者如欣快、亢奋、易激惹口服抗精神剂利培酮、氯氮平等；中医药治疗以辨证论治为原则，湿热内蕴证予以肝豆汤加减口服；痰瘀互结证予以肝豆灵汤加减口服；肝气郁结证予以柴胡疏肝散加减口服；肝肾阴亏证予以左归丸加减口服；脾肾阳虚证予以济生肾气丸加减。参照《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[8]，经中西医结合治疗后，显效19例，好转10例，无效2例，恶化1例。

2 误诊原因分析

2.1 临床表现复杂 铜沉积于全身各系统导致多脏器受累，误诊病例分析可知WD临床表现复杂。常见的临床表现有：①慢性非特异性肝炎表现：如肝区胀痛、肝脾肿大、乏力倦怠、食欲缺乏、厌油腻等。晚期可出现肝硬化失代偿及脾功能亢进表现，如食管胃底静脉曲张甚至破裂出血、低蛋白血症、腹腔积液、凝血功能障碍、肝性脑病、贫血、血小板减低、出血等症状，易被误诊为肝炎、肝硬化等。②神经系统症状：不自主运动和肌张力障碍等，如舞蹈、手足徐动、震颤、步态障碍、扭转痉挛、肌强直、认知功能障碍等[9]。疾病进展可出现共济失调、腱反射活跃、病理征等，易被误诊为帕金森综合征、重症肌无力、肌张力障碍、舞蹈病、脱髓鞘脑病等。③肾脏症状：如肾性糖尿、微量蛋白尿及多种氨基酸尿，少数伴有肾衰竭，易被误诊为肾炎、肾病综合征等。④精神症状：早期可表现为反应迟钝、记忆力下降、注意力不集中、智能减退等，急性起病者可见不安、激动或躁动、不能自制，常有冲动行为，晚期可出现言语困难、淡漠、痴愚表情甚至幻觉等，易被误诊为精神障碍、躁狂病、焦虑症、抑郁症、病毒性脑炎等。⑤K-F环：是铜沉积于角膜与巩膜交界处的色素环，是本病主要体征之一，出现神经系统症状病人几乎均有K-F环，非眼科或神经科医生常容易忽视。除上述复杂多变的临床表现外，肝豆状核变性还可出现亚急性肝功能衰竭和视神经炎、骨质疏松和骨折、关节肿痛、月经失调、双下肢水肿或无力、闭经、流产、色素沉着等表现，医师若不具备全面的内科基础知识或对本病缺乏认识，极容易误诊[10-12]。

2.2 起病形式隐匿 该病多青少年发病，以肝脏症状起病者平均年龄11岁，以神经系统症状起病者平均年龄约19岁。铜代谢障碍沉积在双侧基底节区引起锥体外系症状，通常在青少年期才出现，部分成年后发病，可单脏器受累亦可多脏器受累，易与其他疾病混淆。若临床类型为潜伏型，则病人多为儿童或青少年，潜伏期可长达数年，病人多在体检时发现肝和(或)肾功能异常，而进一步检查确诊为WD。本组误诊病例中，有部分病人直至确诊时亦未出现明显不适症状。

2.3 诊查手段受限 部分医院医疗条件有限，缺乏特异性检查手段。如铜生化(铜蓝蛋白、铜氧化酶、血清铜及24 h尿铜等)，更无法完成肝铜测定或基因检测。其中铜蓝蛋白为HLD临床诊断标志物尤为重要[13]。非神经专科医师对于角膜K-F环重视不足，甚至部分眼科因缺乏裂隙灯，而无法检查。以神经系统症状发病者，若就诊于基层医院，可能会因缺少神经专科或特异性检查手段而被误诊。该病颅脑MRI检查可见双侧豆状核T1低、T2高信号[14]。本研究中，有1例病人被误诊为躁狂发作，因该病人初次就诊的当地精神病专科医院无法行颅脑MRI检查，不能及时发现颅内病变而误诊。

2.4 病情分析不足 对具有肝功能异常、腹腔积液、水肿、精神障碍等症状的病人考虑为常见病，如慢性肝炎、肝硬化、肾炎或精神分裂症等，而忽视了鉴别诊断中的少见病甚至罕见病，这是病人被误诊的主要原因。许多医生往往对以肝病、神经精神症状为首发症状者认识不足，只注意局部脏器病变并满足于表面症状的诊断而长期误诊。如对误诊为肝炎者，经抗病毒、保肝降酶等治疗后，病情未见好转甚至出现锥体外系症状时，应当加以仔细分析，进一步深究原因。

2.5 体格检查欠缺 体格检查是每个专科医师在疾病诊治中的重要环节，为疾病的诊断和治疗提供重要依据。如对诊断为肝炎、肾炎、精神障碍等疾病者，在体格检查中发现K-F环、肌张力改变、不自主运动、姿势步态障碍等，应当警惕是否有神经系统病变发生。部分医师在接诊病人时，对本专业疾病先入为主，因而忽视了体格检查，或过度依赖仪器、设备，难以发现细微体征。因此，非神经内科医师也应掌握神经科查体操作及临床意义，尽量用“一元论”原则，解释全部症状、体征。

3 讨 论

对误诊病例进行回顾分析，得出以下经验：①儿童或青少年病人，出现原因不明肝肾功能异常、言语含糊、动作笨拙、肢体抖动、共济失调、骨骼病变、溶血性贫血等情况时，尤其是多系统损害的症状同时或先后出现，应考虑WD可能；②对WD可能的病人，需及时完善相关特异性检查，如铜蓝蛋白、铜氧化酶、血清铜、24 h尿铜、角膜K-F环等，必要时行肝穿或基因检测，缺乏条件者，应先行颅脑CT(或MRI)及肝脏彩超检查；③该病为常染色体隐性遗传病，家族史尤为重要，在本家族(尤其同胞)中有该病或上述症状者，或不明原因肝病死亡者，应高度怀疑本病；④诊治过程中，避免先入为主的思想，医师对病人的症状与体征要深入挖掘与思考，不能因就诊于本科室就理所当然诊断为本科室常见病。先入为主的思想导致思路狭窄，诊断偏离正确方向，最终导致临床误诊。

肝豆状核变性是为数不多的可治疗的神经系统遗传病之一，早诊断、早治疗尤为重要。该病临床表现复杂，误诊率高，临床前隐匿期长短不一。尽早采取针对性治疗会大幅降低疾病造成的损害，病人获得正常学习、工作、生活的希望就越大。因此，详细的病史采集、合理的辅助检查、全面的临床分析、谨慎的疾病诊断、科学的诊治方案、必要的会诊转诊，对避免误诊、误治颇为重要。