肠道菌群和胆汁酸交互作用在2 型糖尿病中的研究进展

潘 婷，陈春海，李雪峰，钱 鑫，陈新华*

（1.长春中医药大学，长春 130117；2.长春中医药大学附属医院，长春 130021）

2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）是以高血糖状态、胰岛β 细胞功能受损、胰岛素分泌相对或绝对不足及胰岛素抵抗为主要特征的一种疾病[1]。在2019 年第九版全球糖尿病概览中显示，全球糖尿病的患病率正逐年升高，全球4.63 亿的糖尿病患者中我国患病人数居于首位，其中T2DM 患者占90%。在糖尿病相关医疗支出中中国位居第二，大约为1 090 亿美元[2]，T2DM 已经成为影响我国人民健康的重要问题，也给家庭和社会带来巨大的经济负担。关于T2DM 的发病机制及其防治方法仍在探索研究中,近年来研究发现肠道菌群和胆汁酸可以相互作用影响T2DM 的发生发展。BA 的代谢依赖于肠道菌群，胆汁酸的代谢也影响着肠道菌群的稳态。因此，本文就近年文献进行整理，探讨了肠道菌群与胆汁酸的相互作用，以及对T2DM 的影响，希望对T2DM 的诊治提供新的思路。

1 T2DM 肠道菌群变化

肠道菌群是指寄居于人体肠道内的微生物，其组成极其复杂。这些微生物与人类形成共生关系，共同维持着人体的内稳态[3]。肠道菌群主要由厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成。厌氧菌中98%为厚壁菌门和拟杆菌门，其次为变形菌门、放线菌门、疣微菌门。双歧杆菌和乳酸杆菌是人体内的益生菌，可以降低肠道的pH 值，同时还具有抑制致病菌生长的作用。拟杆菌在维持肠道菌群稳定方面起着重要作用。肠杆菌、酵母菌以及肠球菌是人体肠道内最为常见的致病菌，他们会威胁人类健康[4-5]。当益生菌因各种原因减少，致病菌增多时，肠道微生态环境将被破坏，导致肠道菌群失调。健康人体内肠道菌群的种类和数量相对稳定，并与宿主保持动态平衡。研究表明与正常人相比，糖尿病患者肠道菌群中双歧杆菌、梭状芽孢杆菌和厚壁菌的数量减少[6]，拟杆菌和β-变形杆菌显著增加，拟杆菌/厚壁菌门比率与血糖水平呈正相关，证实它们与糖耐量降低有关。研究表明老年糖尿病患者双歧杆菌和乳杆菌的数量以及双歧杆菌和肠杆菌科的比例都会大幅度下降[7]。在动物实验中，T2DM 组与正常大鼠相比肠道中拟杆菌门数量下调，而厚壁菌门数量上调，厚壁菌门/拟杆菌门明显升高[8]。也有实验结论与之相反，即大鼠肠道中厚壁菌门数量减少，拟杆菌门丰度增加[9-10]。原因可能是菌群间相互作用所导致，例如拟杆菌会加快脂多糖的分泌从而引起胰岛素抵抗，同时也会刺激短链脂肪酸的分泌，缓解胰岛素抵抗[11]。可见肠道菌群参与T2DM 的发生发展，但仍需大样本量的、全面的研究策略对菌群变化加以验证。

2 T2DM 胆汁酸变化

胆汁酸的代谢经过肝肠循环，即胆汁酸在肝细胞中合成后进入肠腔，在回肠末端，通过门静脉高压作用再次回流入肝脏，胆汁酸被重新吸收，剩下的部分则经由粪便排出体外。胆汁酸是一种控制葡萄糖和脂质代谢的信号分子。与胆汁酸合成相关酶的表达可以影响胆汁酸的组成以及胆汁酸池的大小[12]。法尼醇X受体（farnesoid X receptor,FXR）是胆汁酸的天然受体，胆汁酸可以激活FXR 和G 蛋白偶联胆汁酸受体1（G protein coupled bile acid receptor 1,TGR5），受体被激活后可调节肝脏糖代谢的信号分子。FXR 在肝脏和小肠中的表达量最高，不同的胆汁酸种类对FXR 的激活作用不同，首先以鹅去氧胆酸（CDCA）最为有效，其次为脱氧胆酸（DCA）、石胆酸（LCA）和胆酸（CA）[13]。TGR5 是一种新型BA 受体，属于G 蛋白偶联受体之一，其活性以LCA 的最强，其次为DCA、CDCA 和CA[14]。WANG S 等[15]研究显示，正常人与T2DM 患者血浆胆汁酸谱中，T2DM 组中熊去氧胆酸（UDCA）较低，LCA 和牛磺胆酸（TCA）较高。T2DM 患者总胆汁酸水平与甘油三酯、胰岛素抵抗指数、血压、BMI 呈正相关，提示总胆汁酸含量与T2DM 相关。在动物实验中，T2DM 组总胆汁酸浓度较非糖尿病对照组显著升高[16]。此外，总胆汁酸浓度的升高与饲料脂肪含量的增加呈正相关[17]。这些发现表明，总胆汁酸浓度倾向于在糖尿病的环境中增加。尽管这些实验的重复性和可靠性需要进一步验证，但总胆汁酸水平的提高与2 型糖尿病发生密切相关。

3 肠道菌群与胆汁酸的相互作用

3.1 肠道菌群对胆汁酸的影响 在胆汁酸代谢的肠肝循环中，有部分胆汁酸未参与其中，他们在肠道内经过肠道菌群的作用生成次级胆汁酸，肠道菌群在初级胆汁酸到次级胆汁酸的转化过程中起重要作用。SAYIN S I 等[18]发现无菌小鼠与常规小鼠相比，其胆汁酸的组成成分多样性增加，其中以结合型胆汁酸为主。WATANABE K 等[19]的研究是通过向高脂饲料中添加大豆蛋白，结果改变了小鼠的肠道菌群，主要作用是增加了促进胆汁酸转化的菌种，从而增加了盲肠中的次级胆汁酸。LIU Q 等[20]研究表明有机氯农药OCPs 有改变肠道菌群相对丰度和组成的作用，其主要是增加了乳酸杆菌，从而使胆汁酸组成发生变化，增加了肝脏中胆汁酸合成基因的表达，降低了回肠末端胆汁酸重吸收基因的表达。HUANG F 等[21]研究发现普洱茶能够改变小鼠肠道菌群，并抑制胆盐水解酶活性相关的微生物，同时增加回肠中胆汁酸水平。胆盐水解酶（bile salt hydrolase,BSH）是影响胆汁酸解偶联的重要物质。BSH 分布于绝大多数肠道细菌中，包括拟杆菌、肠球菌、乳杆菌等[22]。BSH 不仅可以保护肠道菌群的细胞膜，而且可以对宿主起到有益的作用。高活性的BSH 菌群也能够调节胆汁酸的排泄。胆汁酸的排泄增加将反馈和调节胆固醇代谢，胆汁酸的生物合成改变，并降低血浆中的胆固醇水平[23]。因此各种病理性因素可导致肠道的微生物菌群稳态失调，从而影响胆汁酸代谢最终导致疾病的发生。

3.2 胆汁酸对肠道菌群的影响 胆汁酸作为调节肠道菌群的重要因子，可直接或间接影响肠道菌群的结构。胆汁酸可以通过改变细菌细胞膜的水溶性，直接发挥相应抗微生物的作用，他们也可以通过受体发挥间接作用[24]。XIONG F 等[25]发现，在食物中添加不同类型胆盐，结果会改变肠道菌群的组成。初级胆汁酸的添加主要可以增加肠道菌群的多样性，次级胆汁酸的添加可以增加厚壁菌门和拟杆菌门的比例，以及毒性次级胆汁酸的含量。FRIEDMAN E S 等[26]的研究证实了胆汁酸类似物的添加会使肠道菌群中革兰阳性菌的含量增高。SISTRUNK J R 等[27]研究证实了胆汁酸可以使大肠埃希菌和沙门菌的突变速度加快。在另一项研究[28]中，研究者给小鼠喂养了一种肠道FXR激动剂，证实可激活TGR5 信号通路，从而改变小鼠肠道菌群结构。并且PARSEUS A 等[29]分析了正常野生型小鼠和FXR 基因敲除小鼠的差异，主要从肠道菌群和胆汁酸成分进行分析，发现2 种小鼠之间肠道菌群结构差异显著，进一步证实了FXR对小鼠肠道菌群结构的影响。

4 肠道菌群和胆汁酸对T2DM 的影响

T2DM 患者肠道菌群会发生改变，血清和粪便胆汁酸池的组成也会改变，在改变过程中初级胆汁酸主要激活FXR 受体，次级胆汁酸主要激活TGR5 受体，二者均在维持糖代谢稳态、改善胰岛素抵抗过程中发挥重要作用。肠道菌群测序和胆汁酸谱测定技术已被广泛应用于动物实验和临床中，进行有针对性的代谢组学测定对胆汁酸的研究具有重要意义。XIAO S 等[30]经过16SrDNA 测序技术与超高效液相色谱法质谱联用技术对代谢物进行检测，发现大肠杆菌、志贺氏杆菌等降低会导致二级胆汁酸水平降低，从而降低血糖。CHEN H 等[31]用葛根交泰丸治疗T2DM 大鼠后测得血糖水平下降，糖耐量和血脂水平改善，同时可调节肠道菌群组成，上调糖尿病有益菌门厚壁菌门和乳酸菌，结肠内容物中胆汁酸含量增加，胆汁酸受体FXR、TGR5 表达上调，胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）浓度升高。提示葛根交泰丸可通过调节肠道菌群、促进胆汁酸的产生、上调FXR/TGR5/GLP-1 通路来缓解2 型糖尿病大鼠的症状。临床研究表明，在减肥手术后，循环胆汁酸浓度增加，胆汁酸总浓度与餐后葡萄糖浓度呈负相关。胆汁酸浓度的增加部分有助于改善胰岛素敏感性、肠促胰岛素激素分泌和餐后血糖，从而导致T2DM 的缓解。FXR、TGR5和胆汁酸可能在人类减肥手术后的葡萄糖代谢中发挥类似的作用[32]。综上可见，胆汁酸和肠道微生物群二者是相互作用的，可以改变代谢过程，并且对人体的葡萄糖稳态进行调节，其作用的可能靶点为FXR 和TGR5 相互作用的结果。

5 小结

综上所述，胆汁酸分解及代谢与机体糖代谢有着密切的关系，同时还需要肠道菌群的参与，通过调节肠道菌群的分布可以改变胆汁酸池的大小和组成谱。同样胆汁酸的组成又影响着肠道菌群的多样性，且二者相互作用，共同参与机体有关的糖代谢。然而肠道菌群的种类和数量庞大，二者对于T2DM 的确切发病机制目前仍不是特别清楚。因此，这也将成为今后研究的重点和新方向，以期为防治T2DM 提供新的作用靶点和证据。