脑小血管病与复发性缺血性卒中的相关性

杨晓雨， 王 瑶， 苏 宸综述， 赵仁亮审校

脑小血管病(cerebral small vessel diseases，CSVD)是指各种病因影响脑内小动脉及其远端分支、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征[1]。其主要影像学特征包括近期皮质下小梗死(recent small subcortical infarct，RSSI)、推测为血管源性的腔隙、推测为血管源性的脑白质高信号(white matter hyperintensity，WMH)、血管周围间隙(perivascular space，PVS)、脑微出血(cerebral microbleed，CMB)和脑萎缩[2]。CSVD的重要的危险因素包括高血压、年龄、吸烟、糖尿病以及高脂血症等[1]。众所周知，脑卒中具有高复发率的特点，复发性卒中占所有卒中的20%。与首次卒中相比，复发性卒中更容易导致功能残疾和死亡。抗血栓治疗可预防缺血性卒中复发[3]，但是最新的中国脑小血管病诊治专家共识认为抗血小板药物在重度WMH和大量CMB患者中应慎用[1]。因此探讨复发性缺血性卒中和CSVD之间的相关性不仅有助于深入理解卒中复发机制，而且对指导制定卒中二级预防策略，尤其在抗血栓治疗时平衡风险与获益具有重要临床意义。本文就脑小血管病及其总体负担与复发性缺血性卒中相关性予以综述。

1 CSVD单一影像学表现与复发性缺血性卒中

1.1 WMH与复发性缺血性卒中的相关性 白质病变是人类衰老过程中普遍存在的影像学特征，也被认为是起源于血管的脑白质高信号(WMH)[2]。正常人群WMH患病率为39%～90%，在缺血性卒中患者中则更常见。目前应用Fazekas量表评估WMH严重程度，Fazekas量表将白质分为脑室旁 WMH(PWMH)和深部WMH(DWMH)。研究表明，WMH与认知障碍、痴呆等精神障碍、功能障碍以及卒中复发和死亡相关[4]。近期Park等[5]回顾性研究了缺血性卒中患者WMH与复发血管事件的关系，发现重度WMH(Fazekas≥3分)显著增加缺血性卒中复发风险。这一结论在Ryu等[6]进行的一项回顾性研究中得到证实，该研究发现在缺血性卒中患者中，虽然WMH与卒中复发风险相关性弱于未来再发出血性卒中风险，但是复发缺血性卒中的绝对发生率较高。Park等[7]发现合并既往脑出血史的非心源性缺血性卒中患者复发缺血性卒中的风险随着WMH严重程度的增加而增加；在重度WMH中，合并既往脑出血病史可增加缺血性卒中复发风险。不同部位的WMH与复发缺血性卒中的相关性可能不同，Liu等[8]在WMH对急性卒中患者静脉溶栓预后的影响研究中发现：PWMH患者卒中复发风险高于DWMH，提出PWMH是急性缺血性卒中患者卒中复发的独立预测因素。综上所述，WMH与复发性缺血性卒中存在相关性，WMH程度越高，复发卒中的风险似乎越大[5～7]。

1.2 微出血与复发卒中的相关性 微出血是脑小血管病变主要MRI标记物之一。中国脑小血管病专家共识认为，CMB所导致的临床症状与其数量、位置密切相关[1]。荟萃分析表明，CMB数量越多，复发缺血性卒中和再发出血性卒中的风险越大，无论CMB数量多少，复发缺血性卒中的绝对发生率超过再发出血性卒中[9]。Thijs等[10]研究显示单纯脑叶CMB或混合型CMB(脑叶合并深部)显著增加缺血性卒中复发风险，可作为卒中复发的独立预测因素，而深部CMB与复发性缺血性卒中之间缺乏这种相关性。新近Shoamanesh等[11]研究发现，在不明原因型卒中患者中，单纯的脑叶CMB复发缺血性卒中的风险最大。Imaizumi等[12]研究表明，在腔梗患者中，混合型CMB患者的卒中复发率高于单纯深部CMB患者，而单纯脑叶CMB与卒中复发的相关性较弱；在大动脉硬化型脑梗死患者中，混合型CMB的卒中复发率低于脑叶CMB，提示不同部位的CMB对不同TOAST分型卒中复发的影响可能不同。Wilson等[13]更深入的研究证实CMB与复发缺血性卒中存在相关性，而且无论CMB负荷大小和分布(即混合、深度或脑叶)状况，也无论接受的抗血栓治疗(口服抗凝剂或抗血小板治疗)情况，复发缺血性卒中的绝对风险始终显著高于未来出血性卒中风险。因此，对伴CMB的缺血性卒中患者来说，合理的选择抗血栓治疗显得尤其重要。综上所述，CMB与复发缺血性卒中存在一定相关性，且CMB的部位与TOAST亚型相关。

1.3 扩大的血管周围间隙与复发性缺血性卒中 血管周围间隙扩大是脑小血管病的一种MR影像表现，多分布于基底神经节(BG)和半卵圆中心(CS)。EPVS在缺血性卒中患者中普遍存在，尤其是CS-EPVS。迄今研究表明EPVS与卒中后功能残疾、认知减退、卒中复发有关。Yang等[14]研究发现BG-PVS严重程度越大，缺血性卒中的预后越差，提示BG-PVS是卒中后不良结局、卒中进展的危险因素。Lau等[15]进行了两项前瞻性研究以探讨BG-PVS、CS-PVS二者的临床和影像学相关性、种族差异以及对卒中和死亡的预后影响，根据PVS数目将PVS分为3组：<11组、11～20组和>20组，结果发现当BG-PVS大于20时，其卒中复发风险比<11BG-PVSs增加1.8倍，提出BG-PVS与复发缺血性卒中存在相关性。虽然BG-PVS与CS-PVS危险因素相似，但是CS-PVS与复发性缺血性卒中无显著相关性。近期国内一项回顾性研究也得出相同的结论即BG-PVS与复发性缺血性卒中存在相关性，提出中-重度BG-PVS是复发缺血性卒中的独立危险因素[16]。总之，不同位置的EPVS与复发性缺血性卒中的关系不同，BG-PVS与卒中复发相关，可作为卒中复发的预测因素之一。

1.4 腔隙、腔隙性梗死与复发性缺血性卒中 腔隙一般是皮质下梗死的坏死组织被清除后残留于脑组织内的小腔洞，部分表现为与既往相对应的卒中症状[1]。早在2003年，Arauz等[17]探索了单一腔隙和多发腔隙与卒中复发的关系，发现单一腔隙和多发腔隙患者卒中复发率不同，提出多发腔隙可能是卒中高复发率的预测指标。2009年Mok等[18]对纳入的中国腔隙性梗死患者进行了长达5 y的随访研究，结果发现无症状腔隙可增加缺血性卒中复发风险，提出无症状腔隙可预测卒中复发。新近Nam等[19]在异常神经影像学与卒中长期复发风险的临床相关性研究中也证实了腔隙在预测卒中长期复发方面具有重要意义。

腔隙性梗死最常见的部位是壳核和苍白球，其次是脑桥、丘脑、尾状核、内囊和放射冠。关于腔隙性梗死与复发缺血性卒中是否存在相关性的研究较多。Yamamoto等[20]在晨峰和夜间血压强烈预测卒中后认知障碍研究中提出多发腔隙性梗死与卒中复发的相关性强于单一腔隙性梗死。Imaizumi等[12]研究表明既往无症状腔隙性梗死病史显著增加腔梗患者卒中复发风险。最新Kwan等[21]研究提示腔梗后的认知障碍和卒中复发存在相关性，这可能是因为腔梗后以记忆为主的认知障碍患者由于记忆问题，对脑卒中预防药物的依从性较低，导致卒中复发的风险增加，也可能与患者本身微小血管病进展有关[21]。综上所述，腔隙、腔隙性梗死与复发缺血性卒中存在相关性。

2 CSVD总体负担与复发性缺血性卒中

CSVD单一的MRI特征更有可能同时存在，而不是单独存在，比如WMH、腔隙常合并有EPVS等[22]。因此，仅通过单一MRI诊断CSVD，其特异性较低，多个MRI则能极大地提高诊断特异性。Staals等[23]提出了全面评价CSVD影像学总负担的评分表，是目前常用的CSVD评分表之一。CSVD评分越高，CSVD的严重程度越大。CSVD总体负担在预测脑血管病患者功能结局方面可能优于单个MRI特征。目前关于CSVD总体负担与复发性缺血性卒中的相关性研究较多。 Nam等[24]在脑小血管病与大动脉粥样硬化型缺血性卒中患者卒中复发的回顾性研究中表明：无论卒中的复发机制如何，CSVD与大动脉粥样硬化型患者卒中复发存在剂量-反应性关系即随着CSVD成分(WMH、CMB、腔隙)越多，其CSVD的负担越大，卒中复发的风险越高[24]，但是该研究未系统评估CSVD影像学表现。Lau等[25]进行了两项大型前瞻性研究，一项研究主要针对白种人TIA/缺血性卒中患者；另一项主要针对中国缺血性卒中患者，通过Staals评分[23]来评估CSVD总体负担，结果发现总CSVD评分与复发性缺血性卒中存在相关性，即CSVD总体负担越高，卒中复发的风险越大，提出CSVD总体负担可预测TIA/缺血性卒中后卒中复发。尽管有些研究认为CSVD总体负担与复发性缺血性卒中无关，但是这些研究存在选择偏倚及样本量较少等局限性，且无法排除其他潜在混杂因素(比如颈内动脉粥样硬化性狭窄)的影响，因此这些结果的准确性尚待证实[26～28]。综上表明，CSVD总体负担与复发性缺血性卒中的发生与预后存在相关性。

3 CSVD与复发缺血性卒中的相关机制

CSVD与复发性缺血性卒中存在相同的危险因素：高血压、糖尿病等。Ikeme等[29]研究表明重度WMH的脑血管病患者通过强化降压可显著降低卒中复发的风险，提示与单纯WMH相比，合并有高血压的WMH患者卒中复发的风险更高。Yu等[30]研究显示在腔隙性梗死合并2型糖尿病患者中，WMH可增加卒中复发风险。CSVD总负担表明小血管损伤的慢性累积，会引起大脑神经储备能力下降，CSVD可能是脑组织对缺血和其他损伤敏感性增加的标志。关于CSVD如何影响卒中复发尚不明确，可能的机制有以下几点：首先，研究显示WMH中白质血流量及血管储备减少，以及静脉血管网血液循环长期受阻，血管周围组织活动和反应性逐渐下降，脑微循环自我调节功能障碍，小血管脆性增加，以致周围脑组织进一步水肿和梗死，这可能增加卒中复发的风险[5,8]。其次，除潜在的严重微小血管病变以外，CSVD患者年龄普遍较大，并且存在多个血管危险因素，从而增加血管事件发生的整体风险[11]。再次，卒中后缺血核心区周围的CSVD可能会降低血运重建的效果，进而影响缺血后的恢复，并对功能预后产生负面影响[31]。最后，有研究提出CSVD可能是颅内动脉粥样硬化的结果，而颅内动脉粥样硬化是众所周知的卒中复发的预测因素[24]。综上表明，CSVD与复发缺血性卒中存在一定相关性。

4 结论与展望

CSVD单一影像学表现及总体负担与复发性缺血性卒中的发生及预后密切相关，探讨CSVD与复发性缺血性卒中的相关性对了解卒中复发的机制及指导制定卒中二级预防策略具有重要意义。但是CSVD是否可以作为复发性缺血性卒中的独立预测因素尚未阐明，CSVD是否可预测不同TOAST类型缺血性卒中的复发尚不明确，有待更多的研究来探讨。