扩布性去极化和梗死周围去极化与缺血性卒中发生发展的关系

刘亚奇， 付希英， 李 鸣综述， 杨 薇审校

缺血性脑卒中是一种急性发作的、常见的脑血管疾病，具有高致残率和致死率的特点，造成了巨大社会和经济负担[1]。在梗死部位确定的情况下，梗死面积的发展与临床症状严重程度直接相关。偏头痛与缺血性卒中关系密切，先兆性和家族性偏头痛可能会增加脑梗死的患病风险[2～4]。

皮质扩布性抑制(cortical spreading depression,CSD)或扩布性去极化(spreading depolarizations,SDs)是一种以神经元或胶质细胞近乎完全去极化，并伴随有广泛的跨膜离子、神经递质和水的转移为特征的短暂脑波。CSD与先兆性和家族性偏头痛的发生发展密切相关[5，6]。梗死周围去极化(peri-infarct depolarizations，PIDs)，是一种与CSD相似的、发生在缺血性脑卒中低灌注区域的、与梗死缺血半暗带区域发展密切相关的脑电去极化。PIDs从梗死核心区向外扩散，能够加重脑梗死低灌注区域的缺血程度，扩大缺血半暗带的范围，并且增加梗死核心区的面积[7～10]。本综述介绍主要CSD与PIDs的病理生理学过程及其相关性，为改善缺血性脑卒中患者预后提供临床指导。

1 缺血性脑卒中的现况

缺血性脑卒中通常表现为梗死部位血供减少或缺失导致的短暂或长期功能障碍。缺血性脑卒中病理学特征存在逐渐扩大的梗死核心区和围绕梗死核心区周边的缺血半暗带。梗死核心区内细胞已经发生了不可逆性改变，而缺血半暗带的特点是细胞功能虽然已经发生了改变，神经电活动已经停止，但半暗带内的细胞在有效恢复灌注等情况下，能避免死亡。因此，缺血半暗带内的细胞具有双向结局，在规定时间内有效恢复灌注和能量的情况下，缺血半暗带向正常组织转化；梗死事件持续，低灌注得不到缓解，氧和能量持续缺乏，细胞死亡则难以避免。急性缺血性脑卒中梗死血管再通的主要目的是为了在尽可能短的时间内，挽救缺血半暗带内更多的细胞[11]。

急性缺血性脑卒中急性期血管再通治疗的主要方法是通过静脉溶栓或/和动脉取栓方法使血管分布区域恢复灌注[11]。而目前的临床证据表明，静脉溶栓或动脉取栓的时间窗较窄，而脑梗死发生至入院接受静脉溶栓治疗的比率极低[12]。虽然中国卒中中心建设成果显著，卒中绿色通道极大缩短了患者入院时间到接受溶栓或取栓的时间，但卒中院前治疗的延缓仍然较长[12，13]。因此在血管再通时间一定的前提下，剖析缺血半暗带向外扩散的病理生理机制，具有重要的临床应用指导价值。

2 先兆性偏头痛和家族性偏头痛与缺血性脑卒中的联系

临床的研究数据表明，先兆性偏头痛和家族性偏头痛可能是缺血性脑卒中发生的危险因素。Spector等[2]纳入了62万偏头痛个体的Meta分析结果表明，偏头痛患者具有更高的脑卒中患病风险。一项纳入8635位双胞胎的前瞻性队列研究表明，先兆性偏头痛和家族性偏头痛具有中等程度的脑卒中患病风险，然而此种风险在其他偏头痛亚型中并不明显[3]。Eikermann-Haerter等[4]发现伴有家族性偏头痛1型(familial hemiplegic migraine，FHM1)基因突变会增加脑梗死的易感性，而且会增加大脑中动脉梗死模型梗死核心区的面积，而梗死核心区面积的扩大，与早期出现梗死周围去极化(PIDs)和其较高出现的频率是相关的。伴有FHM1突变的大脑中动脉梗死模型，往往会有比野生型小鼠大脑中动脉梗死更大的梗死面积和更加显著的神经功能缺损[4]。

3 偏头痛先兆的病理生理基础

先兆性偏头痛是具有视觉或感觉等先兆的偏头痛。先兆性偏头痛血流动力学研究发现在偏头痛发作期间会出现一个扩布性的脑血流量下降，而且该血流改变与偏头痛先兆发生具有时间和空间相关性[14]。扩布性脑血流下降通常是先从枕叶向顶叶或颞叶扩散，其最大血流下降的程度依然会高于梗死的临界值[14]。扩布性脑血流下降也多见于家族性偏头痛的患者。偏头痛先兆的病理生理基础可能是CSD，CSD的发生与偏头痛的扩布性脑血流动力学改变相关[5]。

CSD是短暂的、近乎神经元和胶质细胞完全去极化脑波[6]。CSD是依据皮质临近，而非皮质功能或血管分布原则，由SDs中心点向周围以每分钟几毫米速度扩散的一种脑波。完全的膜去极化能抑制活动电位和突触传递，因此CSD不依赖原来所有自发或诱发电活动，而使所有电活动都消失[6]。CSD能被注射阈值之上的钾离子诱发，而且可能是CSD电化学变化的始动因素[15]。细胞膜外钾离子浓度增高会引发极化电位的消失，由此伴随非选择性离子通道开放会使离子顺膜离子浓度差流动[16]。钾离子电化学浓度差外流，而钠离子、氯离子顺浓度差内流[15]。膜内流的离子增多增加了胞内的渗透压，胞内水的增多引起细胞肿胀，在神经元或胶质细胞可表现为胞体和突起的肿胀[17]。胞外的钾离子、谷氨酸等向周旁细胞扩散，可能是CSD的病理生理基础[15,17]。钠钾泵、胞内钙离子缓冲系统、星形胶质细胞的空间缓冲系统都能够帮助重筑电化学能势和神经递质的平衡[16]。但这种平衡是十分依赖氧和葡萄糖的消耗。因此在缺血缺氧的组织中，如缺血半暗带内，虽然钠钾泵、突触前膜谷氨酸再摄取消耗了大量的能量，但其能量生成小于复极化需要的能量总量[18]。因此缺血半暗带内PIDs离子和神经递质平衡重建延迟，继而对组织的活力造成恶化的影响[16,18]。

3.1 CSD与代谢的关系 正常组织内，胞内能量生成活动的增强能够抵消因ATP的利用急骤增多导致能量利用-供应的失衡。AMP/ATP比例增加了颅内葡萄糖的代谢率，并且代谢率的增高发生于CSD的早期，而其高峰出现在细胞恢复极化状态时，最终代谢率恢复正常[19,20]。在能量的生成过程中存在颅内葡萄糖浓度的降低，如同时组织伴有氧利用度障碍，无氧酵解产物乳酸的堆积会导致组织酸化，此种酸化现象在局灶性脑缺血缺血半暗带内明显[18,21]。正常组织有能力通过增加血脑葡萄糖转运和高能磷酸盐应对组织葡萄糖浓度的降低和组织酸化。CSD可能存在线粒体膜的去极化，线粒体的极化会影响线粒体充分利用氧进行氧化磷酸化产生ATP，而选择糖酵解途径低效但快速产生大量ATP[22]。过量乳酸的形成，会通过糖异生途径合成葡萄糖，抵消因CSD因能量亏损耗损的大量葡萄糖。虽然颅内葡萄糖代谢率的增高有利于抵抗CSD继发的能量损耗，但如果能量损耗持续存在，组织葡萄糖存储不及时会影响细胞的正常线粒体氧化磷酸化的过程，从而导致细胞损伤甚至死亡[18,19]。此种能量赤字-能量赤字的循环多见于缺血半暗带内，扩布性去极化不可避免地对区域内的细胞造成能量缺乏损伤[18]。

CSD的能量影响还体现在对氧气的需求上[23]。由于ATP需求增加，氧化磷酸化等需要的氧气也增多[23]。正常组织中，CSD充血期增加的氧气，基本能应对氧需求的增加。然而，在脑梗死半暗带中，充血峰值下降甚至消失，加重了氧供应的窘迫状态[21]。氧供应-需求差值的增大也会进一步加重能量供需不平衡的窘境，组织应对外来压力的能力减弱，最终可能会导致受到后继压力的损害[21,23]。

3.2 CSD与血流动力学的关系 CSD与血流动力学的改变证据充分。通常，CSD会先后引起3种不同的血流动力效应[21,24]。CSD通常以血量减少起始，紧随会有充血的过程，然后跟随的是较长时段的血量减少[16,19,24]。虽然充血和血量减少的时间和程度比例与物种、个体和血管类型差异有关，但正常情况下，充血占据优势[7]。充血的峰值发生在细胞复极化结束完成时，而血量减少则出现在极化后数分钟，可持续长达数小时之久[7,24]。CSD会引起脑血流下降与氧和能量需求持续增加的矛盾，这种矛盾被称为神经血管解偶联[19]。在血供受阻的情况下，比如脑梗死，梗死区域内血供已经受阻，充血峰可能会减弱或消失，而血量减少的程度及持续时间可能会相应延长，组织应对CSD带来的血流动力学挑战的能力减弱[21]。因此，在局灶性梗死区域内，神经血管解偶联的程度可能会进一步加深，继而导致血管的损伤[8]。

4 PIDs与脑梗死的关系

PIDs是一种与CSD相似的扩布性去极化脑波，其发生的生理基础与CSD相似，也是SDs的一种，病理生理基础都是细胞膜内外离子浓度梯度消失导致细胞去极化，而复极化的过程非常依赖能量依赖性的离子和神经递质泵重建极化的势能[7]。细胞外钾离子和谷氨酸可流向周围的细胞，或细胞间的缝隙连接打开导致诱发周围细胞发生SDs。

PIDs异于CSD是其波形开始于梗死核心区和缺血半暗带交界处，向外周扩散，是缺血半暗带形成的病理基础[9,10]。PIDs发生于功能及代谢都已经受损，但损伤仍可逆的缺血半暗带组织内[9,10,25]。PIDs是由代谢供应下降(低氧或低血压等)或代谢需求增加(功能性的需求增加等)，供小于求的不平衡造成[18]。组织低灌注会延长PIDs的复极化时间，不利于胞内外钾离子浓度梯度的重建[18,26]。相比于正常组织的SD,PIDs从去极化开始到再次极化的时间长于正常组织中CSD的时间[16,21,24]。当PIDs的SDs传播至正常组织中时，其波幅、时长和扩散速度与CSD无异[8]。梗死的面积与PIDs的数量或总时长相关[10,25,27]。系统性低血压、近端动脉狭窄或闭塞等低灌注压力的情况可能会增强PIDs的初始血流量减少，减小充血的峰值，延长充血的时程[21,28]。PIDs能够加重半暗带区域内的低灌注[21,24,26]。缺血半暗带内，越靠近梗死核心区的组织，其组织缺血程度越严重[8,26]。SDs由梗死核心区向外周扩散时，SDs由非可复极化的特点向类似正常组织CSD波形逐渐过渡，当代谢和氧的需求已经不能通过适应性调节增加足够的能量和氧供应，并且已经开始造成神经损伤时，细胞将永远保持去极化的状态，细胞将不可逆性地死亡，梗死面积将可能因SDs的向外传播，进一步扩大[8,26]。不同灌注水平的缺血半暗带区域有着不同的PIDs特点[8]。在血流灌注水平轻微受损的区域，PIDs的血流动力学特点是血量减少和充血先后存在的；而在严重低灌注的区域内，PIDs的血量减少是显著的，而且通常缺乏充血事件的发生[8,21,25]。充血事件消失会继续减少缺血半暗带的血流供应，从而恶化脑梗死的预后[8]。血流量减少的时程与PIDs持续的时程密切相关[24]。靠近梗死核心区的缺血半暗带组织，由于低灌注程度较重，PIDs可能会导致永久的去极化，而离子泵的失功能可能会导致复极化的失败，最终导致组织细胞的死亡[21]。此种梗死核心区的扩大也会将扩大的核心区向缺血半暗带推进，从而加重临近缺血半暗带的低灌注情况[8]。

总而言之，PIDs相对正常组织的CSD而言，其发生部位是缺血半暗带内，半暗带的特点是血流灌注已经低于正常组织水平，细胞功能和代谢已经受损，但在合适的补救措施前提下，仍然能被恢复正常生理状态[15,26]。就其血流动力学改变而言，PIDs发生前，静息状态即存在低血流灌注，其血流低灌注的情况越重，则PIDs伴发的血流量减少程度越重，时程越长[8,21]；PIDs导致的代谢和氧供-需差值较正常组织大，而随着SDs的延长，PIDs的代谢与氧供-需差值可能越来越大，而正常组织会通过增加氧的用量和增加葡萄糖的代谢率维持能量和氧的收支平衡[18,23,29]；PIDs由于能量与氧的收支失衡，影响了去极化之后的复极化过程，可能会导致持续的去极化状态，或复极化的时间大大延长，造成了神经血管解偶联现象，加重组织损伤。正常组织的CSD通常可以在SDs的去极化之后，快速复极化，而血流动力学、代谢等变化也会在SDs停止后，逐渐恢复正常[16,25,28]；SDs在正常组织中以短暂的充血效应为主，而在静息状态已经出现血量减少的组织中，SDs继发的血量减少会进一步降低风险组织的血流灌注，从而加重组织损伤[8,10,21]；从SDs发生的频率和总时长比较，CSD在正常组织中发生时，可多以单个形式从中心向外周传播，少有累积效应，但缺血半暗带中SDs可为簇状发生，SDs的发生频率和总时长也比正常组织记录的SDs多，SDs的集中发生可能与梗死核心区的扩大和缺血半暗带向正常组织的侵蚀密切相关[10,24,30]。

5 CSD预先处理与脑梗死的关系

虽然PIDs与梗死核心区的扩大和缺血半暗带的外周移动相关，但预先诱发CSD对后继的脑梗死似乎具有保护作用[31,32]。其保护作用主要体现在能减小梗死的面积和减少卒中相关性神经功能缺损[31]。Matsushima等[31]发现在大脑中动脉栓塞前，提前诱发CSD与降低组织梗死的易感性相关，虽然CSD的预先作用并没有能减少大脑中动脉栓塞后的PIDs次数。Yanamoto等[32]发现CSD可能会促进室管膜下区的神经发生和纹状体、皮质的神经元分裂。预先的CSD作用可能还与AMPK依赖的自噬激活相关[33]。Shen等[33]发现，预先的CSD能够显著降低大脑中动脉栓塞大鼠的梗死面积，并且明显改善卒中相关性神经功能缺损。分子水平上，预先的CSD能够通过激活AMPK依赖的自噬途径，进而抑制神经元的凋亡[33]。

6 结论与展望

由于先兆性和家族性偏头痛可能是脑梗死的患病危险因素，本文先介绍了偏头痛先兆的病理生理。目前认为偏头痛先兆是由于皮质扩布性去极化激活中枢及外周三叉神经血管系统，由此继发的一系列神经血管及炎症反应[5]。偏头痛先兆是一种可逆性的，以显著的血管充血，而后继发长时段的血量减少为特点的血管神经症状[5]。以偏头痛为代表的发生于正常灌注和代谢组织的CSD，其血流动力学总体效应是充血，充血后的血量减少也是在引起缺血的阈值之上[7]。正常组织中的CSD包括因离子、神经递质等浓度和能势几乎完全破坏，导致细胞几乎完全去极化，而此种短暂的去极化是可以通过ATP依赖的离子和神经递质泵重建跨膜浓度，恢复细胞静息水平时的极化状态[16]。虽然CSD复极化过程中，会因为能量和氧的大量消耗，导致代谢增加，造成代谢的供小于需的窘境，但是通过血流动力学等适应性改变和细胞逐渐复极，会最终恢复CSD之前的状态[16]。

与偏头痛的CSD相对应的SDs是发生于梗死缺血半暗带内的PIDs。PIDs发生的基础是半暗带内的组织是低灌注的，其能量和氧的供应比正常组织更加窘迫[18]。PIDs血流效应总体是血量减少，充血的峰值消失，低灌注水平上的血量减少可能会造成新的梗死，从而导致梗死核心区的面积增大，而缺血半暗带也因PIDs的扩散向梗死外周移动[8]。位于梗死核心区周围的PIDs，因血流下降明显，代谢供应远远小于需求，细胞去极化之后，不能依靠ATP依赖的离子、神经递质泵复极化，从而导致细胞无生物电活动再复，最终死亡；而在半暗带外周的组织，因其静息状态与临近的正常组织类似，其PIDs特点类似于正常组织的CSD，而一旦PIDs传入正常组织中，其波形、波幅等特征与CSD无异[8,21]。

虽然半暗带的灌注水平严重影响着PIDs作用下的细胞，也就是PIDs会恶化低灌注的组织造成新的梗死，而及时恢复组织血液灌注，也就是目前的血管再通途径，能避免因低灌注导致PIDs半暗带外周传播时造成新的梗死。PIDs的时长和数量也和脑梗死核心区和缺血半暗带的形成密切相关[8,10,21,30]。恶性缺血性脑卒中患者与更多数量和时长的PIDs有关。因此减少PIDs的数量或减小PIDs作用的时间，可能会是在及时血管再通的情况下，能够改善脑梗死预后的另外一种行之有效的方法。