运动康复干预射血分数保留型心力衰竭的研究进展

马骋宇，惠怡华，白春林

心力衰竭(heart failure，HF)是各类心血管疾病的终末阶段，发病率和死亡率都很高，是全球性卫生保健问题[1]。心力衰竭按照射血分数可以分为射血分数减少型心力衰竭(HFrEF)、射血分数中间值型心力衰竭(HFmrEF)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)3种类型，其中HFpEF以左心室舒张末压升高为特征[2]。流行病学数据显示，HFpEF发病率近年来呈现逐渐上升趋势，目前，HFpEF是65岁以上人群最常见的心力衰竭类型，占所有心力衰竭病人诊断的50%，其中老年女性较常见[3]。在治疗上，HFpEF主要为对症治疗和针对病理生理学的探索性的药物治疗，但在目前药物治疗的基础上其患病率仍在升高，且预后尚未改善[2，4]。

近年来，心脏康复在心血管疾病的治疗中受到了越来越多的肯定与推荐。运动疗法是心脏康复的主要内容之一，欧洲和美国的心血管疾病二级预防指南均强调了运动疗法的价值[5-6]。2013年《ACCF/AHA心力衰竭管理指南》及2016年《ESC急慢性心力衰竭诊断与治疗指南》均把运动疗法列为慢性心力衰竭病人ⅠA类推荐[7-8]。然而在我国，运动疗法在心力衰竭，尤其是HFpEF的治疗研究尚处于起步阶段。本研究主要针对运动康复训练对HFpEF病人心脏舒张功能、微血管及内皮细胞、运动耐量以及对心血管危险因素的影响方面进行综述。

1 运动训练对心脏舒张功能的影响

临床数据表明，长期的运动训练可以改善心脏舒张功能。在前瞻性多中心Ex-DHF-P试验中，运动训练显著改善二尖瓣环早期流入速度与二尖瓣环舒张早期速度之比(E/e′)和左房容积指数，表明左心室充盈压有所改善[9]。Angadi等[10]研究显示，在HFpEF病人中，4周的高强度间歇运动显著改善了VO2peak和左心室舒张功能障碍。Pearson等[11]的荟萃分析显示，运动组的E/e′比对照组的E/e′显著改善，提示运动训练改善了HFpEF病人左室舒张功能。一项纳入436例HFpEF病人的荟萃分析显示，与对照组相比，运动训练改善了HFpEF病人的运动能力和生活质量，但对左室收缩或舒张功能没有明显影响，原因可能与其纳入试验中的运动训练周期相对较短(12～24周)有关[12]。目前，对于运动训练是否能够改善HFpEF病人的心脏舒张功能尚存争议，可能与运动训练的力量和/或运动训练时间有关。运动训练改善HFpEF病人心室舒张功能可能与以下机制有关。

1.1 运动训练与心肌Ca2+通路调节 HFpEF以左心室舒张末压增高为特征，表现为舒张功能障碍。正常生理情况下心肌细胞舒张时胞浆内的Ca2+通过肌浆/内质网钙ATP酶(SERCA2a)回到肌浆网内贮存，另一部分Ca2+被细胞膜上的钠钙交换体(NCX)转运至细胞膜外，此时Ca2+浓度迅速下降，心肌细胞松弛[13]。HFpEF时SERCA2a活性减弱、SERCA2a蛋白减少和其调节蛋白PLN的去磷酸化导致肌浆网钙摄取降低，同时肌浆网钙离子通过兰尼碱受体2(RyR2)通道泄漏，最终使得钙离子瞬变时间延长[14]。一些研究表明，运动训练可以上调SERCA2a及NCX水平。Melo等[15]研究显示，NCX、SERCA2a蛋白表达分别受miR-1、miR-124调控，运动训练可恢复心肌梗死后大鼠microRNA-1和microRNA-214的表达水平，阻止NCX和SERCA2a蛋白和基因表达的改变。Mou等[16]研究发现，心肌梗死后心力衰竭晚期大鼠运动后，SERCA2a的表达恢复。但针对运动训练对HFpEF的Ca2+调节通路影响方面的研究较少，未来可通过进一步的研究来证实。

1.2 运动训练与心肌细胞僵硬度 HFpEF病人心肌僵硬度增加，主要表现为左室舒张缓慢、左室舒张压升高、心肌舒张早期的主动松弛障碍，心肌静息张力增加。肌动蛋白是一种巨型肌节蛋白，有两种主要的亚型，N2B和N2BA，其中N2B为较僵硬的亚型，而N2BA为顺应性较大的亚型。肌丝硬度是由心脏肌动蛋白亚型N2B和N2BA的表达水平，以及弹性肌动蛋白结构域N2-B唯一序列(N2-Bus)和PEVK的磷酸化来定义的。研究表明，心肌僵硬度增加、静息张力改变可能与肌动蛋白的亚型转变和/或磷酸化作用有关[17-19]。Borbély等[17]在对心肌细胞活检组织的研究中发现，HFpEF病人的心肌活检组织中，N2BA/N2B比值低于HFrEF，得出HFpEF心肌细胞静息张力增高与僵硬的N2B亚型的较高表达有关，而cAMP依赖性的蛋白激酶(PKA)对肌动蛋白的心脏特异性N2B的磷酸化降低了大鼠心肌细胞和大鼠心肌肌原纤维的静息张力。Slater等[20]研究证实运动对肌动蛋白亚型以及结构域的磷酸化的影响，在对移除了肌动蛋白I-A连接(导致舒张僵硬增加和运动耐量降低)的啮齿动物的研究发现，PEVK的磷酸化升高、N2B磷酸化降低与肌动蛋白的顺应性下降有关，而运动使得肌动蛋白的PEVK磷酸化降低，并增加了N2B的磷酸化，这种磷酸化在心肌僵硬度降低中起作用。可见运动康复可以通过降低舒张功能障碍心肌细胞的僵硬度改善心脏舒张功能。

1.3 运动训练与心肌纤维化 细胞外基质(ECM)结构改变所导致的心肌纤维化以及心室重塑是导致HFpEF舒张功能障碍的重要原因之一。基质金属蛋白酶(MMPs)是降解ECM的酶，MMPs及其抑制剂(TIMPs)的平衡维持了细胞外基质结构的完整性。心肌顺应性同时直接受到心脏中不同类型的胶原蛋白的浓度以及比率的影响。其中Ⅰ型胶原蛋白会增加心肌的硬度，而Ⅲ型胶原蛋白升高有助于心肌顺应性的增加。Marshall等[21]的研究表明，运动训练后动物较对照组纤维化减轻，并且纤维化减轻与正常的MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-4 mRNA水平相关，与此同时运动后的动物Ⅲ型胶原蛋白mRNA的表达增加，而Ⅰ型胶原蛋白与对照组相比无明显变化，由此得出慢性运动可能通过维持正常的MMP/TIMP比值减轻纤维化、左室重构，并且心室重构的减轻以及舒张功能的改善可能与Ⅲ型胶原蛋白表达增加所致左室弹性改善有关。可见运动训练可以通过恢复细胞外基质结构的完整性而减轻心肌纤维化，从而改善心脏舒张功能。

2 运动训练对微血管以及内皮细胞的影响

广泛的慢性系统性炎症引起冠脉微血管功能障碍是HFpEF主要的病理生理机制之一[4]。HFpEF病人多合并高血压、糖尿病、心房颤动、肥胖等疾病，而这些疾病均可引起全身的促炎状态，诱导冠脉微血管内皮细胞的氧化应激，降低心肌一氧化氮(NO)的生物利用度，并导致心肌细胞内活化蛋白激酶G(PKG)活性降低，低PKG活性可解除对心肌细胞肥大的抑制，从而导致左室重构以及功能障碍，导致HFpEF的发生[22]。多项研究表明，有氧运动可上调内皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平，使得NO数量增加[23-26]。Dasilva等[27]研究发现有氧运动促进了miRNA-126表达的增加，从而调节VEGF通路，诱导心脏微血管生成。提示运动训练对微血管生成、血管内皮的影响与内皮细胞miRNA的水平有一定联系。Durrant等[28]研究认为，有氧运动通过刺激超氧化物歧化酶(SOD)抗氧化活性和抑制还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶超氧化物生成抑制氧化应激，从而恢复老年人的内皮细胞功能。Schmederer等[29]研究表明，运动训练可降低HFpEF小鼠NADPH氧化酶表达，逆转小鼠内皮功能障碍，并且这种逆转不依赖于运动方式，提示运动训练可以通过抑制NADPH氧化酶活性减轻过度氧化应激的影响，从而改善内皮细胞功能。未来需通过对运动训练后的miRNA表达以及氧化应激相关酶的研究进一步证实运动训练对微血管以及内皮细胞的影响。

3 运动训练对运动耐量的影响

严重的运动不耐受是HFpEF病人的主要症状。主要表现为体力活动时的呼吸困难和疲劳，而这些症状是导致病人生活质量下降的主要决定因素。峰值氧耗量(VO2peak)是评估运动耐量的主要指标，根据Fick原则，VO2peak的减少是由于心脏、血管和骨骼肌功能受损，导致骨骼肌输送氧气和/或利用氧气的能力降低[30]。Pandey等[31]研究显示，HFpEF病人接受运动康复训练后的VO2peak明显改善，且改善幅度大于HFrEF。Leggio等[32]最新数据证实HFpEF病人经过12～16周的运动训练后峰值摄氧量、6 min步行试验距离和通气阈值有显著改善。

越来越多的研究表明，HFpEF的骨骼肌功能障碍是导致病人运动不耐受的主要原因。Molina等[33]研究发现，HFpEF病人的VO2peak较健康人群明显降低，进一步研究得出，与健康对照组相比，HFpEF病人的股外侧肌组织中的线粒体含量显著减少，同时线粒体融合的关键调节因子丝裂蛋白2的表达显著降低，有氧代谢的柠檬酸合成酶减少，且空蛋白和丝裂蛋白2的表达均与VO2peak呈中度显著的正相关，由此推断骨骼肌氧化能力以及线粒体功能异常可能与病人的运动严重不耐受有明显联系。Kitzman等[34]研究得出，HFpEF病人股外侧肌活检组织中的慢性抽搐Ⅰ型纤维转变，毛细血管与纤维的比率降低。在多变量分析中，这两种异常与VO2peak显著相关。

一些研究表明，HFpEF病人运动训练后VO2peak增加主要是由外周适应介导，这种适应可通过锻炼骨骼肌而增加的氧气摄取。Hirai等[35]研究表明，运动训练可以增加骨骼肌氧气的运输能力以及骨骼肌对氧气的利用能力，改善病人的运动耐力，提高病人的生活质量。另一些研究发现，运动训练后运动耐量的提升主要是由于动静脉氧分压差(A-VO2diff)峰值增加导致。Haykowsky等[36]通过测量老年HFpEF病人接受运动训练16周前后的静息和峰值运动的左室容积和心脏指数，并估算A-VO2diff后得出，左室容积和心脏指数在训练前后没有显著差异，认为运动训练介导的VO2peak增加是由于A-VO2diff峰值增加所致。Fu等[37]研究表明，12周的高强度间歇运动训练显著提升了VO2峰值，这些改善主要是由于估计的A-VO2diff峰值和股外侧肌氧合增加所致，峰值运动每搏量和心脏指数与训练前相比几乎没有变化。

目前，关于HFpEF中运动训练后改善骨骼肌功能的潜在机制研究数据较少，鉴于外周因素对改善HFpEF病人VO2peak的重要作用，未来有必要研究运动训练在改善骨骼肌功能方面的作用机制，以及运动训练形式、强度等对运动耐量、骨骼肌功能改善的影响，为HFpEF病人运动计划的制订提供依据。

4 运动训练改善HFpEF危险因素

高龄、高血压病、肥胖、糖尿病、微血管性心肌缺血均为HFpEF主要危险因素，而运动训练对改善肥胖，降低血压、血糖、血脂以及改善胰岛素敏感性均具有肯定的作用。

4.1 运动训练的降压作用 Bamaiyi等[38]研究表明，高血压合并胰岛素抵抗的病人更容易发生舒张功能障碍。动态有氧训练可降低血压正常和高血压病人的静息血压。Lesniak等[39]研究发现，单独运动后(急性)或运动训练后(慢性)血压可下降约5～7 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，其降低血压的效果可能与儿茶酚胺和总外周阻力的减少、胰岛素敏感性的提高、血管扩张剂和血管收缩剂的改变(内皮介导的血管舒缩功能的改善)、训练诱导的血管结构改变等有关。

4.2 运动训练对糖尿病的影响 HFpEF合并糖尿病病人住院风险增高，运动能力降低[40]。荟萃分析显示，即使没有减肥，运动仍显著改善2型糖尿病病人的血糖水平，减少内脏脂肪组织，降低血浆三酰甘油水平[41]。一些研究显示，运动训练可恢复糖尿病病人胰岛素敏感性，并降低hs-CRP等炎性因子水平[42-44]。

4.3 运动训练的降脂作用 运动训练可增加血脂消耗，降低血脂水平，其机制可能与负责乳糜微粒和极低密度脂蛋白标签颗粒水解的脂蛋白脂酶(LPL)-脂蛋白脂酶活性增加有关[41，45]。同时，巨噬细胞中ATP结合盒转运体A-1(ABCA1)的表达增加对血浆HDL-C的形成和抗动脉粥样硬化有很强的作用，一些研究表明，运动前后ABCA1基因的表达有显著差别，认为有氧运动可能会增加ABCA1的表达，以发挥其降低心血管风险的作用[46-47]。Kamani等[48]研究发现，经过3个月的锻炼后，志愿者的平均PCSK9水平和平均LDL-C水平显著降低，并且随着时间推移，日常锻炼与PCSK9水平的下降独立相关，认为运动可能通过调节PCSK9影响LDL-C。

4.4 运动训练改善肥胖 肥胖是心血管疾病的独立危险因素之一，并且有证据支持HFpEF存在明显的肥胖表型[49]。肥胖性HFpEF病人表现出独特的病理生理特征，包括双心室重构、容量超负荷、右心室功能不全、心室相互作用和心包约束增强、运动能力下降、血流动力学改变更严重、肺血管舒张功能受损[49]。因此，肥胖的HFpEF病人减轻体重非常重要。运动训练减轻体重是管理HFpEF的独特、有效的治疗策略。Pandey等[50]指出，在临床实践中，应该更积极地实施运动训练和减肥，作为改善HFpEF病人运动耐量和生活质量的策略。

5 小 结

HFpEF与HFrEF两类心力衰竭具有不同的病理生理过程，且二者的治疗方法并不完全相同。目前对于HFpEF病人的治疗主要为药物治疗，但预后效果有限。运动康复训练作为心脏康复的主要内容之一，越来越受到人们的重视，在心血管疾病的治疗中获得了越来越高的地位，其作用机制也成为了目前的研究热点之一。运动康复可能对改善HFpEF病人心脏的舒张功能、改善微血管炎症及内皮细胞功能、改善运动耐量、改善心血管危险因素等具有一定作用，但由于研究尚少，仍需进一步探索，这将为HFpEF找到新的治疗靶点与突破口，更好地设计合理的运动治疗方案有着重要的意义。