肺炎支原体肺炎与预后相关的临床指标

刘 峰

南京医科大学附属儿童医院呼吸科（江苏南京 210029）

肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）是导致儿童社区获得性肺炎的重要微生物，约占10%～40%，在流行期间发病率更高，每3～7年可发生一次流行[1]。MP 是一种介于细菌和病毒之间的能在体外独立生存的缺乏细胞壁的微生物[2]。MP在P 1 蛋白的帮助下黏附于呼吸道上皮细胞表面并繁殖，可以通过释放Ca2+依赖性细胞毒性核酸酶和CARDS毒素等对呼吸道组织造成直接损害，也可以通过刺激炎症细胞因子的释放造成免疫损伤[3]。目前难治性肺炎支原体肺炎（refractoryMycoplasma pneumoniaepneumonia，RMPP）明显增多。RMPP被定义为尽管使用大环内酯类抗生素进行适当管理和治疗≥7 天，但仍伴有长期发热且放射学表现恶化的病例[4]。要充分利用现有的临床指标及时掌握MPP 的严重程度，预测和诊断RMPP，从而判断应用纤维支气管镜以及糖皮质激素、丙种球蛋白的时机。

MPP患儿多数以发热和咳嗽为主要表现，肺部体征并不明显。肺部影像学表现较肺部体征出现早。病原学诊断十分重要，所以怀疑MPP 应查MP 抗体或者MP核酸。血清MP IgM抗体临床上应用最广泛，但其检测阳性的最佳时间为感染后1 周左右，疾病早期检测或免疫功能不全可出现假阴性结果。MP核酸扩增检测具有时间短、特异度和灵敏度高等特点，可用于早期诊断，但与MP 感染后的携带状态区别有一些难度，有研究显示MP 感染后1 个月时DNA的检出率仍然高达50%[5]。MP培养是支原体感染的金标准，但耗时较长，需要10～14 d甚至更长时间。所以临床上多采用影像学表现、血清学抗体滴度以及核酸扩增检测联合诊断。

在诊断明确的MPP，大环内脂类抗生素的规范治疗后，依然有部分患儿预后不良，出现影像学吸收困难、肺不张、支气管扩张、闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans，BO）。因此早期预测、识别不良预后有切实的临床需求，使用日常工作容易获得的临床指标，预测MPP的预后尤为重要。

1 RMPP的预测

目前发现在RMPP 的预测中，单因素指标的预测效能较低，通常采用多因素共同评价来提高预测效能。临床医师可不拘泥于具体预测工具的使用，可关注预测模型中的临床指标。

以下介绍几个RMPP 的多因素预测模型，对RMPP结局的预测吻合度较高。

1.1 发热天数、肺X线、胸腔积液、肺外并发症、CRP

持续发热是RMPP 的重要临床表现之一，一般认为持续发热与MP 感染引起的过度炎症反应有关[6]。目前，大多数研究比较RMPP患儿和非难治性肺炎支原体肺炎（NRMPP）患儿发热持续时间后，发现发热超过10天是RMPP的危险因素[6-10]。强烈的免疫反应通常表现为大的致密肺实变并伴有胸腔积液。有研究表明RMPP 组X 线肺实变≥2/3 和胸腔积液的发生率显著高于NRMPP组[8-10]。一般来说，免疫反应越强，器官损伤越严重，宿主反应在很大程度上决定了RMPP 的发生和预后。相关研究还发现肺外并发症是RMPP 的危险因素[9-10]。CRP 是一种特异性炎症标志物，当有强烈的免疫炎症反应时上升，可迅速判断病情程度[11]，反映了对 MP 感染的急性全身性炎症反应，同时也可以用于预测大环内酯类药物对MPP患者的疗效。有研究表明CRP＞40 mg/L是RMPP的危险因素[6,9-10]。因此可以将发热超过10天、X线肺实变≥2/3、胸腔积液、肺外并发症、CRP联合起来作为早期评估RMPP的危险因素。

1.2 血清铁蛋白、D-二聚体、CRP

血清铁蛋白（serum ferritsn，SF）是人体重要的储铁蛋白，参与对造血和免疫系统的调控。血清SF升高表明肺泡巨噬细胞的活化，常用来反映肺部炎症。同样，降钙素原（PCT）、CRP、血沉（ESR）也被用作炎症指标来监测感染的严重程度，临床上常常使用这些指标来监测MPP的严重程度。有研究先通过单因素分析表明，RMPP 组的PCT、CRP、ESR 和SF水平显著高于NRMPP组[12]；进一步ROC分析确定SF、CRP和PCT越高，RMPP的可能性越大，特别是当它们的值分别大于329 ng/mL、43 mg/L和0.08 ng/mL时。然而，logistic回归分析显示，只有SF和CRP 是RMPP 的独立危险因素。D-二聚体是监测炎症和预测重症肺炎支原体肺炎（SMPP）的指标，在此研究中，ROC 分析的AUC、临界值、灵敏度和特异度分别为0.87、2.1 μg/mL、79.1%和81.86%。Logistic回归分析表明D-二聚体也是RMPP的独立危险因素。所以CRP和SF就形成了RMPP的组合预测指标。

D-二聚体是通过纤维蛋白单体与活化因子交联活化后的特异性纤维蛋白降解产物。它是纤维蛋白溶解系统的特定标志物。MPP可刺激炎症细胞释放多种炎症递质，导致血管内皮细胞损伤，从而导致血浆D-二聚体水平显著增加[13]。因此，D-二聚体也可用作监测炎症和严重感染的指标之一。

1.3 中性粒细胞/淋巴细胞比值、平均血小板体积/淋巴细胞比值、胸腔积液

近年来，外周血细胞参数越来越受到关注，其在日常临床实践中易获得且价格低廉。中性粒细胞和淋巴细胞是人类宿主防御的重要细胞成分。中性粒细胞诱导并激活炎症反应，而淋巴细胞在适应性免疫中起作用。MP 感染可以刺激T 淋巴细胞的活化，促进炎症因子和细胞因子的高表达，并进一步加重身体的炎症反应[14]。然而，过度的炎症反应可能会激活淋巴细胞的凋亡，导致淋巴细胞计数减少[15]。血小板被认为是急性期的炎症反应物，其可以释放炎症递质，例如趋化因子和细胞因子，从而加重炎症反应[16]。MPV 是血小板功能和活化的标志物，可能比血小板更敏感。有研究表明，中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板计数/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）和平均血小板体积/淋巴细胞比值（mean platelet volume-to-lymphocyte ratio，MPVLR）等外周血细胞参数是全身炎症的标志物，其变化与炎症应激反应有关[17]。有研究通过ROC分析和二元logistic 回归分析表明，NLR＞3.92、MPVLR＞5.29 和胸腔积液是预测6 岁以上儿童RMPP的重要因素[18]，且NLR在预测RMPP方面比CRP具有更高的准确性。

1.4 D-二聚体、CRP、乳酸脱氢酶、入院前发热持续时间

D-二聚体水平也与炎症反应密切相关，并且在感染性疾病中可能反映感染对凝血的影响。D-二聚体升高可能意味着高凝状态在RMPP患儿中普遍存在，并且由过度炎症反应引起的长时间的血管内皮细胞损伤可能与 RMPP 肺损伤的机制有关。有研究通过单因素分析确定了11个变量即年龄、入院前发热持续时间、WBC、N%、L%、CRP、ALT、AST、乳酸脱氢酶（LDH）、ESR 和D-二聚体为重要危险因素[19]。多因素logistic 回归分析确定入院前发热持续时间、CRP、LDH 和D-二聚体是调整混杂因素后RMPP的独立危险因素，其临界值分别为6.5 d、18.5 mg/L、339 IU/L和738 mg/mL。其中D-二聚体对RMPP预测效能最高。

在各个模型中出现次数较多的临床指标如年龄、CRP、发热天数、影像学、LDH、D-二聚体都是重要的RMPP 的危险因素，并且在RMPP 的预测中有较高的价值。临床医师可在日常工作中重点关注这些指标。首先，RMPP 主要发生在学龄前儿童和学龄儿童中。在美国，RMPP在5岁或以上的儿童中比5 岁以下儿童更常见[20]。在中国北方，RMPP 的高峰年龄在6～10岁[21]。Zhang等[22]报道，华东地区RMPP患者的高峰年龄远大于非RMPP患者。

为了及早预测RMPP 的发生，笔者团队研究制定了一个由6 个指标构成的量表，包括年龄、发热天数、CRP、ALT、LDH 和胸部影像学评分，这些指标都是发生RMPP 的危险因素[23]。在回顾性队列中RMPP 在儿童中的发病率随年龄增长而增加。有研究表明RMPP 主要发生在学龄儿童中[24]。年龄是MPP 预后的关键因素。同时，还发现年龄也会影响MP 刺激的中性粒细胞（PMN）激活。年龄更大的病例分离出来的PMN 显示出呼吸爆发和中性粒细胞外诱捕网（NETs）产生增强。持续发热和 CRP是RMPP的常见临床指标。肝功能障碍是MPP的常见肺外并发症。ALT 和AST 均可反映肝细胞功能，但ALT 通常被认为是MPP 患者肝损伤的特异性指标[25]。LDH 存在于身体所有组织细胞的细胞质中，当细胞溶解或细胞膜受到损害时，LDH 便被释放到细胞，因此它可以作为组织损伤的生物标志物，血清中LDH值可用来监测炎症反应所致的组织损伤。胸部影像学评分围绕胸腔积液、肺不张和肺实变展开，少量胸腔积液计1分，中至大量胸腔积液计2分，肺不张或大面积肺实变计1分。最终通过年龄、发热天数、CRP、ALT、LDH 和胸部影像学的累积分来预测RMPP的发生率。

综合各项临床研究报道，推荐CRP＞18.5 mg/L，LDH＞339 IU/L，D-二聚体＞2.1 μg/mL，影像学出现胸腔积液、肺不张和肺实变等表现时发展为RMPP的风险增高。

2 MPP相关并发症的预测

2.1 支气管黏液栓

支气管黏液栓（bronchial mucus plugs，BMP）是内源性支气管异物，由炎症、出血、坏死、支气管黏液异常分泌、黏液清除障碍，导致黏液在支气管内积聚形成。BMP 如不及时清除会导致支气管扩张、肺性心律不齐、BO，甚至急性呼吸衰竭，严重者可危及生命[26]。早期支气管镜检查有助于去除 BMP 并降低发生肺后遗症的风险。有研究提出了与BMP相关的独立危险因素：年龄＞5 岁、IL-10 ＞10 ng/L、IFN-γ＞30 ng/L和并发症的存在[27]。结合这4个因素形成的列线图实现了MPP患儿BMP的最佳预测。总列线图得分的最佳截止值确定为80分。得分≥80分的MPP 儿童形成BMP 的风险较高。该列线图可作为患者是否选择纤维支气管镜检查的评估工具。一般而言，胸部影像学检查中存在持续性肺不张是支气管镜检查干预的有力指标[28]，所以肺不张在预测列线图中得分最高，权重最高。值得注意的是，另一种并发症胸腔积液在本预测模型中也显示出相似的价值。然而，没有关于MPP患儿胸腔积液与BMP形成之间关系的相关报告，它们的潜在机制需要进一步研究。

2.2 闭塞性支气管炎

BO 是一种与纤维组织增生相关的慢性阻塞性气流综合征，其病理特征为炎性肉芽组织、纤维化和中小气道闭塞[29]。由于其预后差且缺乏有效的治疗方法，所以寻找一种可行且准确的预测工具来识别RMPP 患者的BO 高危人群非常必要，这将有助于BO 的早期干预。作为肝脏合成的阴性急性期蛋白，血清白蛋白在急性感染时可迅速降低。高WBC 和低白蛋白（ALB）水平被认为是局部和全身性感染性炎症的生物标志物。尽早使用合适的干预手段（如使用大环内酯类药物、糖皮质激素治疗或纤维支气管镜干预）有助于缩短病程。塑型性支气管炎是由多种炎症细胞浸润和炎症递质释放引起，可导致气管黏膜充血、水肿、坏死、管腔阻塞。有研究表明，WBC 较高，ALB 水平较低，肺叶实变范围超过2/3，病程≥5 天使用大环内酯类药物，病程≥2 周使用糖皮质激素或纤维支气管镜治疗，以及塑型性支气管炎是RMPP 患者BO 发生的独立危险因素[30]。

MPP并发症的预测工具目前还不多，很多研究团队还在探索中，希望今后可以提供更精确的预测工具，从而极大地改善患儿的预后和生存质量。

3 结语

RMPP 会导致MPP 患儿预后不良，但是临床的工作中依然有线索可以早期预测、识别RMPP 及相关并发症的发生。基于多项临床研究及本团队的报告[23]，我们应在临床工作中注重收集能够方便收集的临床信息，帮助预测各种预后的发生。其中包括①病史信息：年龄（学龄前期、学龄期）、发热时间。②血常规，血生化：CRP、WBC、中性粒细胞计数、LDH。③影像学：大片肺炎、肺不张、胸腔积液。这三大类的指标基层医疗机构都能方便获得，如果一个患儿同时出现以上几项危险因素，提示该患儿发生预后不良的可能性较大。临床医师需要高度警惕，及时采取相应的干预措施如免疫治疗（糖皮质激素和丙种球蛋白治疗）以及纤维支气管镜治疗。