抗凝药物在妊娠期静脉血栓栓塞疾病中的应用进展

韦建迪

贵港市妇幼保健院 广西 贵港 537100

妊娠期孕妇血液多处于高凝状态，且妊娠期女性生理状态改变与危险因素均会引起与凝血相关并发症的风险，例如孕妇的凝血因子水平提高、蛋白S水平下降会影响纤溶功能，导致静脉血液瘀滞，妊娠后期子宫体积增大会压迫下腔静脉[1-2]；而剖宫产、雌激素、孕激素水平持续上升、感染、肥胖、多胎、卵巢过度刺激综合征、吸烟等多种因素影响均会增加VTE发病风险[3]。因妊娠期与围产期普遍存在VTE，故临床需要密切重视孕期管理，给予适当的抗凝治疗[4]。文章就抗凝药物在妊娠期静脉血栓栓塞疾病中的应用进展作一综述报道如下:

一、VTE高危因素评估

妊娠期女性可因机体解剖学、生理学产生系列变化，包括增加静脉淤滞、血液高凝状态、减少静脉血流、子宫压迫下腔静脉与盆腔静脉不断增大、延长纤维蛋白溶解时间、妊娠期活动减少、纤维蛋白原生成增加、凝血因子生成增加、减少游离蛋白S生成等因素，高危因素影响均可能提高妊娠期VTE发生风险。髂右动脉会对髂左静脉产生压迫作用，同时在子宫压迫下会加重左下肢静脉血流淤滞，因此DVT在妊娠期更易在左下肢发生，且更接近髂静脉与髂股静脉。同时随着孕周时间不断增加，产褥期尤其是产后1周风险最高。

易栓症与血栓栓塞性疾病病史是妊娠期VTE发生的前2位高危因素，如果过往存在血栓栓塞性疾病病史者发生妊娠期VTE复发风险则高出3-4倍，且妊娠期VTE患者中复发性VTE占比为15-25%。易栓症包括获得性与遗传性2种，并且妊娠期与产褥期的VTE患者中20%-50%患有易栓症。除了以上存在的高危因素外，其他高危因素还包括高龄、子痫前期、剖宫产术、肥胖、多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征等，有研究表明妊娠期VTE危险程度可随着体重增长而上升，>35岁的孕产妇发生VTE风险相对提高2倍。随着当今社会不断变化的饮食结构，国民社会生活精神压力随着提高，国民缺乏运动，身体素质普遍低下等原因，肥胖人群数量也逐年提高。同时我国也持续推进生育政策调整方案，高龄孕产妇的比例也随之提高，因此医务工作者更需要重视育龄期女性孕前与孕期的体重管理，积极鼓励女性在35岁之前生育，可降低妊娠期与产褥期VTE的风险。

2015年英国皇家妇产科医师学会(RCOG)发布的建议称需要详细评估所有女性孕前、早孕期VTE风险，对于妊娠期合并症住院、产程中、分娩后的孕产妇而言需要再次评估风险。

二、妊娠合并VTE的病理生理

育龄女性中，非妊娠女性VTE发生率明显低于妊娠女性，因为妊娠期多个阶段均可能存在与形成血栓有关的病理因素，包括血液高凝状态、静脉血瘀滞、血管壁损伤等，其中静脉血瘀滞是最主要的危险因素[5]。

1.血管壁损伤:分娩可损伤盆腔血管，尤其在剖宫产、阴道分娩时更为明显，胎盘子宫附着面创面、高龄产妇、长期卧床、肥胖体型等原因均会增加VTE发生率。孕妇年龄>35岁时PTE风险会提高1倍，当孕妇年龄>40岁时，因PTE导致的死亡率则高出适龄妊娠女性数倍；剖宫产情况下PTE的风险提高2-8倍，而产后DVT多见于急诊剖宫产后[6]。

2.静脉血瘀滞:妊娠期女性机体在孕激素、雌激素介导影响下增加静脉内血容量，扩张静脉血管，该现象可在妊娠3个月后较为明显，此外妊娠子宫压迫盆腔静脉，影响血液运行，增加DVT风险[7]。

3.高凝状态:妊娠时机体提高凝血因子浓度，降低抗凝血因子水平与纤溶活性，促使血小板激活，诱发血液高凝状态。抗凝血因子包括蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ，妊娠时女性机体中蛋白S水平明显下降、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ水平基本正常。凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ与血管性血友病因子、纤维蛋白水平持续上升。此外胎盘会产生纤溶酶原激活剂抑制物-1及-2均会抑制纤溶系统，以妊娠7-9个月时最为明显。

三、预防

VTE严重威胁妊娠期女性身心健康，临床早期症状隐蔽，且目前缺乏可靠的早期诊断方法，临床主张积极防治，要求产科医师必须掌握VTE疾病相关知识与诊断方法，针对存在VTE病史的患者筛查遗传性血栓形成倾向，达到早期诊治目的，预防严重后遗症[8]。

四、治疗

PTE疾病特点包括致残率、致死率均高，因此临床治疗PTE疾病需在开展降低并发症、降低出血的基础上越早越好，临床治疗PTE疾病除了给予一般支持治疗外，需针对非急性高危PTE患者首选抗凝治疗，针对急性高危PTE疾病患者，需由专科医师进行系统评估后给予溶栓治疗，但妊娠期不可常规应用下腔静脉过滤器与介入治疗等方法[9]。

1.抗凝治疗:妊娠期避免使用双香豆素类药物，因其具有潜在的致畸风险、会增加胎儿并发症风险，如妊娠第6-12周孕妇使用华法林，则可能引起胎儿发育异常，与药物抑制芳基硫酸酯酶E有关；华法林药物可影响胎儿中枢神经系统异常、出血、胎盘早剥、眼部异常、死亡[10]。但分娩后可以使用华法林，因该药物在母乳中的分泌量极少，对产后母乳喂养的胎儿不会产生抗凝效果；此外肝素也无法通过胎盘，对胎儿影响相对较小[11]。值得引起临床注意的是，整个妊娠期对肝素的用量存在一定波动，肝素需要量的变化与妊娠期的多种因素有关，如胎盘分解代谢提高、妊娠时的稀释效应、肝素结合蛋白及血小板因子4水平上升、肾小球滤过率变化等[12]。妊娠期上述变化会导致肝素需要量在妊娠4-9个月时增加，但临近足月及产后则需要即刻减量。抗凝治疗需要平衡抗凝与出血的风险，临床治疗妊娠期PTE患者首选皮下注射低分子肝素(LMWH)，用药剂量基本与非孕期患者相同，用药期间需定期检测抗Xa活性[13]。LMWH药物的使用禁忌证包括严重肝病肾病、控制效果差的高血压、药物过敏史、肝素诱导的特发性血小板减少等[14]。临床提出针对合并明显肾功能不全的患者可给予普通肝素(UFH)治疗，在妊娠期与哺乳期应用UFH药物相对安全，对近期因PTE选择LMWH药物治疗的患者，需在多学科团队协作下计划分娩，分娩前2日将LMWH药物转变为UFH，开始分娩前6h停止用药，局部麻醉前检测活化的部分凝血活酶时间(APTT)指标值，如非近期PTE，则在分娩前1日停用LMWH，针对剖宫产患者与计划性引产患者在分娩前2日停用LMWH[15]；产后由专科医师评估患者具体情况后决定LMWH使用时间与剂量。华法林药物不可以在妊娠期使用，因该药物使用后可能导致胎儿中枢神经系统发育异常，但药物无法经过乳汁代谢，因此可在产后使用[16]；此外孕产期禁止使用新型口服抗凝剂与维生素K拮抗剂。一般而言，妊娠期PTE疾病抗凝疗程在3个月左右，而产后抗凝治疗需要维持时间>6个月，妊娠期PTE药物治疗过程中医护人员需要与患者及家属保持密切沟通，治疗目的在于既要达到治疗效果，同时也要积极预防出血，加强用药监测[17]。

2.溶栓治疗:临床认为溶栓治疗的相对禁忌证包括妊娠与分娩，但部分高危、严重血流动力学障碍的妊娠期PTE患者的病情紧急的情况下需要在抗凝治疗基础上给予溶栓治疗。重组组织型纤溶酶原激活剂(rt—PA)、尿激酶、链激酶是临床常用的溶栓药物，3种药物均不会透过胎盘，其中rt—PA可更快的溶解血栓，临床认为rt—PA是妊娠期全身溶栓治疗的最佳选择[18]。妊娠期B类药物包括尿激酶，血管外科和产科专业医师与患者充分沟通后可以使用尿激酶，而针对孕产妇PTE患者而言采取导管内溶栓治疗也更加具有优势[19]。临床关于妊娠期PTE患者应用rt—PA与链激酶药物的相关报道数量较少，具体应用还需要进一步研究[20-21]。总而言之针对妊娠期PTE疾病溶栓治疗过程中需要由专科医师充分评估患者具体病情后制定个体化方案。

五、小结

VTE是孕产妇的严重并发症类型，一旦发生则会引起严重后果，因此临床主张预防大于治疗，临床认为在整个妊娠期、产褥期均需要贯彻实施预防VTE，重视孕期保健指导，加强健康教育，从产前检查开始积极为产妇解释VTE防治知识，如妊娠期也需要保持一定的运动量，坚持合理饮食，避免过度肥胖；建议在孕妇中筛查VTE的高危因素，对高危人群进行风险评估，早期开展预防措施。临床通过健康教育提高孕产妇自我观察能力，特别关注下肢皮肤色泽变化，警惕水肿、肌肉压痛、浅静脉怒张等征象，定期测量下肢周径，警惕肺栓塞三联征。临床针对合并静脉血栓史、获得性易栓症、遗传性易栓症的孕产妇则需要在专业医师指导下采取早期防治措施，包括用药、压力梯度长袜等；目前临床常用的预防药物以LMWH为主，包括达肝素、那曲肝素、依诺肝素等，用药量可根据患者体重而适当调整。妇产科针对VTE疾病坚持重在预防的原则，要求妇产科医护人员熟悉VTE相关危险因素，掌握规范化防治措施，早期发现高危人群，坚持早期诊治的原则，必要时可联合多学科诊疗方案以最大限度上降低VTE风险。