神经电刺激促醒技术临床应用的研究进展

王学敏，段虎斌，赵学明

脑损伤后意识障碍(DOC)是常见的神经外科急重症，常由脑缺血、缺氧、葡萄糖供给不足、酶代谢异常等因素引起，最终导致网状结构功能损害和脑活动减退。意识障碍常见的表现有嗜睡、意识模糊、昏睡和谵妄，严重者可表现为昏迷，也有一些特殊类型的意识障碍，如最小意识状态(MCS)、持续植物状态(PVS)、无反应性觉醒综合征(UWS)及植物人状态(VS)等。研究表明，病人意识障碍持续的时间越长，预后越差，康复所需时间越长[1]。国内研究证实，脑损伤病人的中枢神经系统在受损早期结构与功能有较大的可塑性，部分细胞功能经过治疗可得到一定的恢复，从而降低致残率及死亡率[2]。随着科学技术的发展，发现神经电刺激是恢复DOC病人意识状态可能的有效方法。目前，涉及意识障碍促醒技术的神经电刺激主要有正中神经电刺激(MNES)、迷走神经电刺激(VNS)、脊髓电刺激(SCS)、经颅直流电刺激(tDCS)和深部脑电刺激(DBS)等。本研究对神经电刺激促醒技术的作用机制和研究进展进行综述，以期为临床治疗DOC提供依据。

1 MNES

MNES是通过微电流刺激右侧或双侧正中神经达到促醒目的的治疗手段，是一种无创、简便、有效的治疗方法。临床大样本对照研究证实，MNES操作简便、无创伤、副作用少，促醒效果确切，能明显改善病人预后。Cooper等[3]在进行肌肉电刺激促进瘫痪肢体肌力恢复时意外发现，交叉效应导致未受刺激的手臂近端肌力也得到改善，此发现引起MNES促醒的发展，并且在后续的右正中神经电刺激(RMNS)促醒时发现，在治疗的最初几天，未受刺激的左手可能会出现镜像运动，这种动态交叉效应预示着电刺激昏迷病人大脑半球通过胼胝体重新激活，进一步证明了MNES的有效性，但多年来仍无法明确其具体作用机制。

目前，针对MNES的作用机制主要有以下几种观点。Cooper等[4]研究显示，MNES可能的作用机制为：①增加脑血流量；②促进多巴胺及去甲肾上腺素的释放；③增强脑电活动，即外周神经电刺激的传入使脑干网状系统和大脑皮质保持兴奋状态，实验发现，在施加MNES几分钟后，脑血流量明显增加，并且检测到血液中多巴胺及去甲肾上腺素含量明显上升，这些神经递质能激活上行网状激活系统(ARAS)，可能与神经电刺激激活酶内特基底前脑核(NBM)有关，NBM是皮层胆碱能系统的起源，对皮层活动水平和认知过程十分重要。Feng等[5-6]研究显示，MNES促醒机制与前额叶皮质兴奋性递质增加相关，即促食欲素A(Orexin-A)及其受体食欲素1型受体(OX1R)的表达增加；动物实验表明，在对昏迷大鼠模型施加MNES后Orexin-A及其受体OX1R表达量增加，大鼠意识恢复程度较未行MNES大鼠高，且对行MNES大鼠注射OX1R拮抗剂后大鼠意识状态下降，这一实验表明，MNES促醒机制可能与前额叶皮质释放的兴奋性递质增加有关。Gobbo等[7]认为MNES促醒机制可能与神经营养因子有关，包括神经生长因子(NGF)和脑源性神经营养因子(BNDF)，其在神经可塑性中发挥重要作用，还可将沉默的突触转化为功能性突触，将暂时性全脑缺血的大鼠安置在一个丰富的环境中，大鼠的BNDF水平明显增加。还有实验表明，通过暴露在丰富的环境中，NGF被逆行输送到基底前脑，增强其胆碱能活性[8]，Luijpen等[9]研究显示，外周电刺激可被认为是一种丰富的环境，可以引发类似的序列事件，Buitrago等[10]研究显示，其机制可能与神经电刺激对海马神经元的保护作用相关，其缺血缺氧动物实验证明，缺血缺氧性脑损伤主要发生部位在海马及小脑，施加电刺激后，海马损伤程度明显下降，而小脑损伤无明显变化。Kwan等[11]一项功能性核磁成像(fMRI)研究发现，施加疼痛程度的右正中神经电刺激可激活前扣带回皮层(ACC)，ACC与NBM直接相关并参与唤醒。目前，关于MNES研究很多，但尚无统一观点，仍需进一步研究其作用机制，为临床实践提供理论基础。

2 VNS

VNS最初被应用于治疗难治性癫痫、认知功能障碍、双相情感障碍、难治性抑郁症和丛集性盘头痛等疾病。国外专家在治疗过程中意外发现VNS可减少病人嗜睡时间、延长觉醒时间，但具体机制尚不清楚[12-13]。迷走神经传入纤维主要终止于孤束核，并通过孤束核参与去甲肾上腺素能、胆碱能和5-羟色胺能大脑通路。黄菲菲等[14-16]研究显示，其机制可能与调节前额叶皮质神经递质水平有关；动物实验表明，VNS可上调H1R、5-羟色胺2A受体、Orexin-A及其受体OX1R等兴奋性神经递质的表达，下调抑制性神经递质γ-氨基丁酸b1受体的表达，经VSN的大鼠模型意识水平明显高于未经VSN大鼠，这可能是VNS促醒机制之一。迷走神经还有少部分传入纤维终止于三叉神经脊束核、网状结构和疑核等，可直接投射到大脑皮层，也可间接通过孤束核到达ARAS，VNS可增强ARAS信号输入，进而达到促醒效果[17]。也有研究显示，VNS促醒与其提高前额叶皮层、网状结构和下丘脑等与觉醒关系紧密的脑功能区血流量有关[18]，VNS同样也可促进神经营养因子NGF和BNDF的释放。目前，国内外对VNS研究较少，VNS促醒也尚未投入临床应用，仍需进一步研究，以明确其有效性及作用机制。

3 SCS

SCS最初应用于气管痉挛、复杂性疼痛等疾病的治疗，同时发现，SCS能提高DOC病人意识状态水平。研究显示，SCS可显著增加脑血流灌注及儿茶酚胺释放，减少超氧化物自由基，增加生物胺，从而增加昏迷病人的脑血流灌注，减轻氧化应激[19]。氧化应激被普遍认为是严重影响脑损伤病人神经功能恢复的关键因素。董月青等[20]曾个案报道1例脑外伤病人高颈段SCS治疗结果，表明高颈段SCS不仅能改善脑循环，还能激活胆碱能上行网状系统，并且逐步恢复创伤大脑的神经电生理活动，兴奋大脑皮质，但周期较长。Lee等[21]研究发现，在大鼠双出血模型中，高颈段SCS导致明显的血管扩张，改善了大脑血供，尤其是在受影响较大的大脑中动脉(MCA)供应脑区，蛛网膜下腔中的小动脉也显著扩张，但脑实质内的血管没有明显变化，这可能间接支持了神经体液假说。目前，已有医院将SCS应用于临床治疗脑缺血及持续植物状态病人，但由于缺乏对其具体机制的了解，应用受到限制。对于SCS促醒的机制还需进一步研究。

4 tDCS

tDCS被认为是一种新的非侵入性治疗方法，可以调节阿尔茨海默病、帕金森病或中风病人的皮层网络活动。近年来，由于有创性刺激技术在伦理程序上的局限性，非侵入性脑刺激如tDCS的研究逐渐增加。研究发现，tDCS可改善最小意识状态，提高病人的修订版昏迷恢复量表(CRS-R)评分，但对脑电图无明显影响[22]。Angelakis等[23-24]研究表明，多次重复tDCS可改善最小意识状态病人的临床状况，且疾病发作后的时间与立即改善程度成反比，但对无反应性觉醒综合征(UWS)及植物人状态病人效果欠佳，其作用机制可能为阳极极性增强了神经元活性，而阴极极性降低了神经元活性[25]。Thibaut等[26]通过对DOC病人在左背外侧前额叶皮质上使用单次tDCS进行CRS-R评分的研究结果显示，最小意识状态病人的行为有明显改善，但无反应性觉醒综合征病人在单次tDCS治疗后没有观察到治疗效果。静息状态fMRI研究表明，与执行网络(ECN)区域的高连通性有助于最小意识状态对tDCS反应的短暂意识恢复[27]。Bal等[28]通过经颅磁刺激对16例DOC病人进行单次tDCS治疗，并分析了经颅磁刺激诱发电位、整体平均场振幅、局部平均场振幅，结果表明tDCS能有效调节DOC病人大脑皮层的兴奋性，为tDCS治疗DOC病人提供了电生理证据。tDCS目前遇到的一个关键问题是刺激位置的选择，在大多数研究中，左背外侧前额叶皮质作为阳极靶点，是因为其在运动控制及行为方面的中心整合作用，也是中心整合网络的重要组成部分[29]。目前，tDCS电极具体作用部位及作用机制尚不明确，需进一步探索，以寻找其最佳作用部位及具体机制。

5 DBS

DBS目前主要应用于帕金森病、癫痫等疾病领域。随着研究的进展，发现DBS在意识障碍促醒方面也有一定的疗效。研究显示，在最小意识状态病人中，大规模脑网络得到了意外的保存，这种状态特征是间歇性的自我意识或环境意识[30-31]，这一发现为DBS的治疗提供了理论基础。丘脑可发出纤维投射至扣带回、前额叶皮质及顶叶皮质，而且与脑干、小脑和脑干网状结构有广泛的联系。DBS刺激丘脑可通过激活前额叶皮质，促进兴奋性递质的释放，也可激活小脑及脑干网状结构，直接激活脑干网状上行系统，兴奋大脑皮质。下丘脑可调节激素分泌，还参与自主神经调节，如水盐调节、体温调节、摄食、睡眠、情绪等。DBS刺激下丘脑可促进激素分泌，参与神经体液调节，增加脑血流量及组织氧代谢率。Schiff等[32]将两个电极分别置于病人中央外侧核、背正中板旁区和中央中-束旁核(CM-pf)复合体的后内侧，经DBS治疗后，病人的行为反应水平明显提高，其对DBS效应的解释是在辅助运动区的内侧额叶区、前扣带皮质和其他额叶皮质区被电刺激激活，从而对正常大脑额叶所控制的觉醒调节进行缺失补偿，这也被认为是DBS促醒可能的作用机制。Yamamoto等[33]研究发现，对病人进行单侧刺激中脑网状结构或CM-pf复合体后会立即出现相应的觉醒反应，且能够明显增加局部脑血流量，这不仅对最小意识状态病人有效，对持续植物状态病人也同样有效，其原因可能与广泛投射系统激发诱导脑血流量显著增加有关。DBS促醒技术临床证实有效，但其作用机制及作用靶点仍不明确。目前，作用靶点主要集中在丘脑和中脑，需进一步研究实验寻找更有效的刺激靶点，更好地指导临床应用。

6 小结与展望

随着医疗技术的发展，以及人们对意识障碍病人促醒的重视，越来越多的学者对意识障碍病人促醒进行研究。神经电刺激已在意识障碍促醒的临床应用和基础研究方面取得了一定进展，但特殊类型意识障碍病人如持续植物状态、无反应性觉醒综合征、植物人状态等仍缺乏切实有效的治疗手段，并且目前应用于临床的神经电刺激技术仍不成熟，部分电刺激技术甚至没有明确的治疗靶点，无法精准指导临床应用。目前，多数神经电刺激促醒研究仍处于单一研究状态，不同促醒手段联合治疗的研究较少，应多展开与其他已在临床证实有效的治疗方法如高压氧、中医等的联合研究，寻找更加简便有效的促醒治疗方式，更好地指导临床应用，减轻国家、社会、家庭经济压力。