卡格列净致正常血糖性糖尿病酮症酸中毒1例

洪波 魏丽红

钠-葡萄糖共转运蛋白-2（sodiumdependent glucose transporter 2,SGLT-2）抑制剂是常见口服降糖药，通过促进尿糖排泄和抑制脂肪组织的形成来减轻患者体重，提高其胰岛素敏感性[1]。目前应用于临床的SGLT-2抑制剂口服药物有达格列净、卡格列净和恩格列净等，但服用SGLT-2抑制剂后出现糖尿病酮症酸中毒（diabetic keto acidosis,DKA）的报道逐渐增多[2-6]。本文报道1例2型糖尿病患者服用卡格列净后出现正常血糖性糖尿病酮症酸中毒（euglycemic diabetic keto acidosis,euDKA）并伴有低血钾及肠梗阻，以供同行参考。

患者男，39岁。因“反复口干多饮3年，恶心、呕吐3 d”于2021年3月10日收入杭州市临安区中医院内分泌科住院治疗。既往有2型糖尿病病史3年，无高血压、冠心病、痛风、肾病、脑部疾病、支气管炎等重大疾病史。平时口服二甲双胍（500 mg，2次/d。上海衡山药业有限公司，国药准字：H31021359），近1年联合使用利拉鲁肽针[1.2 mg，1次/d，皮下注射；诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字：J20160037]控制血糖。FPG7.0～9.0 mmol/L，餐后 2 h血糖偶有10.0～13.0 mmol/L，BMI 32 kg/m2。患者 5 d 前测FPG11.9 mmol/L，来本院就诊，门诊加用卡格列净（美国杨森奥托有限责任公司，注册证号：H20170375），100 mg，1次/d，余用药同前。加药后第3天出现不适，主要表现为恶心、呕吐、乏力、口干、头晕、少尿、腹胀、肛门排气减少、大便减少。遂于2021年3月10日来本院急诊，入院时血压 160/82 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脉 搏 110次/min，呼吸20次/min，体温36.8℃。肺部听诊正常，腹部膨隆，质软，肠鸣音减弱。入院时血气分析示：血pH 7.203，阴离子间隙31.2 mmol/L，血酮体6.7 mmol/L；血常规示：WBC 11.8×109/L，中性粒细胞 86.3%，Hb 130 g/L，PLT 173×1012/L，ESR 12 mm/h。血清生化检查示：葡萄糖4.1 mmol/L，血尿素氮11.7 mmol/L，肌酐 46 mmol/L，白蛋白38.6 g/L，TC 5.97 mmol/L，钙 2.15 mmol/L，磷 0.78 mmol/L，尿酸 404 mmol/L，血钾2.8 mmol/L，CRP 54 mg/L；糖 化 血 红 蛋 白 7.1%；空腹胰岛素 29.3 pmol/L（参考范围17.80～173.00 pmol/L）；空腹 C 肽 1.38 mg/L（参考范围 1.1～4.4 μg/L）。镜检尿液分析示：尿酮体+++，尿蛋白与肌酐比值16.84 mmol/L。腹部X线立位片及腹部CT示：弥漫性麻痹性肠梗阻。心电图正常。MRI未见明显异常。诊断：2型糖尿病，DKA，低钾血症，肠梗阻。患者入院后给予禁食、停用口服降糖药，胃肠减压，石蜡油灌胃，使用经验性广谱抗生素（头孢曲松）治疗，同时进行补液和全肠外营养治疗。住院第4天，患者肛门排气增加，少量排便，负压引流器内无明显引流液，复查腹部X线立位片及腹部CT未见明显肠梗阻征象。复查血钾正常，改用全流质饮食。住院第7天，改用半流质饮食，住院第9天，饮食趋于正常；因血糖明显升高，血气分析、血酮、尿酮正常，恢复二甲双胍及卡格列净片口服降糖；服药第3天再次出现恶心、呕吐，测血酮5.7 mmol/L，尿酮体++，血pH 7.214，阴离子间隙30.8 mmol/L，随机血糖6.5 mmol/L。再次停用卡格列净及二甲双胍，2 d后患者症状和实验室指标有所改善；后续未使用卡格列净，以上症状未复发。于2021年3月28日出院，出院诊断为：2型糖尿病，euDKA，低钾血症，肠梗阻，肥胖症。接受胰岛素（地特胰岛素/门冬胰岛素）和二甲双胍治疗糖尿病。出院后1周及1个月随访2次，患者病情平稳，未再发生euDKA。

讨论SGLT-2是一种转运蛋白，可促进肾脏近端小管S1段中约90%的葡萄糖再吸收。SGLT-2抑制剂抑制SGLT-2转运蛋白，阻止葡萄糖再吸收，并通过排泄尿糖降低血糖水平[7]。酮酸通过钠耦合单羧酸盐转运蛋白（sodium coupling monocarboxylate transpoeter,SMCT）2重吸收，然后通过基底膜中的SMCT-1转运蛋白离开肾小管细胞[8]。在S1段肾小管细胞顶膜中，与SMCT-2共表达的是尿酸根阴离子转运蛋白1，它与酮酸或乳酸交换后重新吸收过滤后的尿酸根。SGLT-2抑制剂具有多种临床获益，包括通过降低内脏和皮下脂肪改善胰岛素敏感性、降低心血管死亡风险、减少低血糖发作等。DKA是糖尿病严重的急性并发症，由严重的胰岛素缺乏引起。在2型糖尿病患者中，DKA通常与应激相关，如感染、手术、成人隐匿性自身免疫性糖尿病、胰岛素给药遗漏或中断、胰岛素剂量不当、低碳水化合物饮食、急性胰腺炎和脱水等[9]。euDKA是一种不常见的糖尿病酮症酸中毒，其特征是代谢性酸中毒（血pH＜7.3），血清碳酸氢盐水平降低（＜15 mmol/L）和相对较低的血糖水平（＜11.11 mmol/L）。目前公认的SGLT-2抑制剂导致euDKA的机制为SGLT-2抑制剂降低血糖水平，减少胰腺β细胞分泌内源性胰岛素，同时直接刺激胰腺α细胞，导致血浆胰高血糖素浓度增加并促进肝酮生成。SGLT-2抑制剂还会增加肾小管中乙酰乙酸的重吸收，从而增加血液酮体水平[10]。据报道，与达格列净相关的DKA的发病率为 ＜0.1%[11]，euDKA的发生与SGLT-2抑制剂给药的剂量或持续时间关系的报道鲜见。但临床发现，一些患者会有严重的低血钾及高钠血症；这是由于持续渗透性利尿和继发性醛固酮增多导致尿钾流失，血容量降低[12]，急性高钠血症则导致中枢神经系统细胞严重脱水[12-13]，引起精神状态改变和嗜睡等。

本例患者，血糖＜11.11 mmol/L，动脉血pH＜7.3，阴离子间隙＞30.0 mmol/L，血酮5.7～6.7 mmol/L，尿酮体+++；主诉为口干、腹胀、恶心、呕吐和乏力。在弥漫性麻痹性肠梗阻缓解后，恢复二甲双胍和卡格列净口服降糖药，euDKA再次发生。SGLT-2抑制剂和二甲双胍的联合治疗不被认为是euDKA的风险因素[14]。然而本例患者使用利拉鲁肽可能发生胃肠蠕动缓慢、进食量减少而导致低血钾继发弥漫性麻痹性肠梗阻；而肠梗阻又常伴有厌食、恶心和呕吐，可造成热量或碳水化合物的摄入减少，因此可降低胰岛素分泌，并促进儿茶酚胺、皮质醇、胰高血糖素和生长激素等反调节激素的释放[15]。伴随的血清反调节激素水平升高会促进尿糖流失，导致血糖正常。血浆胰高血糖素浓度增加也会导致游离脂肪酸氧化和酮体生成[16]。可能的机制是与SGLT-2抑制剂使用相结合使糖尿病患者更容易发生euDKA，使用卡格列净可能会导致明显的euDKA。临床如怀疑euDKA，应排除导致高阴离子间隙代谢性酸中毒的其他因素，如乳酸中毒、甲醇或乙二醇中毒、药物滥用和少尿性肾衰竭[17]。本例患者使用利拉鲁肽后出现饮食减少及其他消化道症状，很容易被误诊为饥饿性酮症酸中毒，但结合实验室检查结果，如动脉血pH升高和血清碳酸氢盐水平降低等则可排除。

与SGLT-2抑制剂相关的euDKA的治疗与常规DKA相似，临床上除了立即停用SGLT-2抑制剂外，建议静脉补液、补充胰岛素，并纠正电解质紊乱，直到血清阴离子间隙恢复正常。急性疾病，如弥漫性麻痹性肠梗阻以及糖尿病患者的饮食限制或禁食，可能是SGLT-2抑制剂相关euDKA发生的潜在易感因素。因此，对于有这些临床症状的糖尿病患者，应考虑及时停用SGLT-2抑制剂。euDKA改善后，再次服用SGLT-2抑制剂时应谨慎。如本例患者第2次使用卡格列净虽然无利拉鲁肽干扰，但由于个体差异，脂肪代谢与酮体生成之间可能存在一定关系，导致再次发生euDKA，应引起临床医生重视。