单纯疱疹病毒性角膜炎的治疗研究进展

韦维

广西柳州市红十字会医院 广西 柳州 545001

单纯疱疹病毒性角膜炎简称为单疱角膜炎（HSK）的病因单纯疱疹病毒(HSV)感染角膜关系密切，HSV一般分为血清型Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型感染部位为眼部、Ⅱ型感染部位为生殖器，HSV唯一的自然宿主是人类[1-2]。HSV长期在三叉神经节的感觉神经元内潜伏，在发热、劳累、呼吸道感染、月经、外伤等诱因刺激下可能导致发病，HSV可直接感染角膜上皮细胞或内皮，进入角膜实质，HSV不断复制溶解胶原板层，产生深层炎症，以盘状、基质坏死性角膜炎为主[3-4]。HSK是常见的角膜疾病，疾病特点包括多类型、易复发等，近年来临床治疗HSK疾病已经取得满意效果。文章就HSK的治疗研究进展做一综述报道如下:

一、手术治疗

临床应用手术方法治疗HSK疾病方法包括角膜移植、角膜清创术等，其中角膜清创术可清除存在HSV的上皮细胞，避免蔓延，去除病变组织，促进角膜组织吸收药物，提高药物利用率[5]。而角膜移植术可阻止复发，恢复角膜透明度，彻底清除HSV，但成功率相对较低。

二、选择性HSV药物

随着分子病毒学、分子生物学不断发展，人们发现DNA生物合成过程中HSV诱导的某些特异性酶区别于正常细胞酶，临床根据此差异开发了一类选择性抗HSV药物。DNA聚合酶(DP)，HSV诱导的DP具有高度药物敏感性，相较于正常细胞DP更易受到药物供给。胸腺嘧啶核苷激酶(TK)，正常细胞TK对底物要求严格，类似的化合物无法磷酸化，因此不影响正常细胞合成DNA，具有高度选择性[6]。

2.1 磷酰甲氧基烷化物

该药物包括PMEA、HPMPC、HPMPA等，临床研究最多的是长效广谱的DNA聚合酶抑制剂，无需依赖病毒TK活化，故对TK+与TK-的VZV(水疱性口炎病毒)、HSV的毒株均可发挥效果[7]。Cid-ofovir是一种胞嘧啶核苷类物质，可有效通过细胞膜，转变为活性性质，其作用机制指对病毒DNA聚合酶产生抑制效果，临床将其作为DNA链末端终止剂，在眼组织内长时间存留，与ACV、TFT相比较而言优势包括较好的水溶性、点眼次数少、治疗时间短等[8]。

2.2 阿昔洛韦(ACV)

ACV按照不同机制均不会对宿主角膜上皮细胞产生毒性影响，临床认为如患者对局部用药产生毒性反应时，可选择口服用药替代[9]。ACV一般多用于眼膏制剂中，但眼膏用药患者体验感相对较差，产生模糊感，舒适度低，对儿童与老年患者不适合。

该药物是一种无环鸟嘌呤的衍生物，有实验结果证明ACV进入HSV感染细胞中的难度低，可被HSV诱导的特异性TK磷酸化为ACVMP[10]。ACV可在HSK疾病局部或全身治疗中应用，具有较高的眼内通透性，1%的滴眼剂与3%的眼膏治疗效果均良好。

2.3 干扰素(IFN)

HSV进入机体后诱导宿主细胞可产生干扰素，干扰素无毒性，具有广谱抗病毒的效果，临床应用干扰素不具有直接抗病毒效果，而是通过对其他细胞产生作用，产生相关酶发挥抗病毒效果[11]。干扰素常见包括以下几种酶，如蛋白激酶、2'-磷酸二脂酶。此外IFN对免疫应答产生影响，可提高机体免疫力。单独应用IFN对HSK效果较差，但联合多种核苷衍生物可提高疗效[12]。此外IFN具有较高的活性，但在细胞内具有较低的浓度，临床应用受到一定限制。

2.4 TK抑制剂

TK是一种重要的HSV诱导产生的酶，近年来研究证实TK在HSV潜伏及活化过程中发挥重要作用，TK作用包括复制分裂细胞中的HSV，虽然TK-的HSV可潜伏在神经节中，但复制难度高，复发与活化风险低[13]。目前临床已经发现一类N2-取代的鸟苷类物质可抑制TK活性。

2.5 溴乙烯尿苷(BVDU)

BVDU是胸腺嘧啶类衍生物，可抑制HSV-1复制，BVDU是一个底物被HSV-1诱导的TK识别，对HSV-1TK亲和力较强。

三、中医治疗

3.1 内服

郭朝霞研究表明内服清肝明目汤治疗HSK效果显著，组方中:20g生地黄、5g甘草、10g禅衣、10g柴胡、12g白藓皮、12g杭菊、12g郁金、12g绵茵陈、15g夏枯草、15g木贼、15g密蒙花、15g赤芍，加水煎煮，早晚各服用1次，持续治疗1个月[14]。

梅玲、勾丽丹研究表明四物汤合新制柴连汤治疗HSK效果显著，组方中:3g甘草、9g川芎、10g当归、10g生地黄、10g白芍、10g柴胡、10g赤芍、10g栀子、10g黄芪、10g黄连、10g荆芥、10g防风、10g蔓荆子、10g龙胆草，加水煎煮，早晚各服用1次，连续用药3周[15]。

四、非选择性抗HSV药物

该类药物选择性差，可同时抑制HSV与正常细胞合成DNA，毒性相对较大，代表药物包括碘苷(IDU，IDUR)。

碘苷在DNA-胸腺嘧啶生物合成的若干酶中发挥竞争性抑制效果，阻止DNA合成。全身应用IDU对人体毒性较大，故而临床主张局部应用，但必须短期使用，避免影响角膜正常代谢功能，IDU对急性上皮性疱疹角膜炎治疗效果乐观，对实质性疱疹角膜炎效果较差，无法阻止疾病复发[16-17]。

五、小结

HSK疾病是常见的眼科角膜疾病类型，病因与人体免疫力关系密切，疾病特点包括发病率与复发率均高，病情严重者可能导致失明，HSV潜伏期不会影响机体健康，但在多种因素影响下可导致HSV激活导致疾病复发，西医治疗主张采取抗病毒药物治疗，已经取得乐观疗效。临床应用选择性抑制病毒核苷激酶的药物，联合应用干扰素可控制HSV感染发生率，但病毒的耐药性、复发性、药物毒性等仍然是临床疾病诊治中遇到的棘手问题，需要进一步解决。