中西医结合治疗大肠癌研究进展

彭 丞 柴可群

大肠癌又称之为结直肠癌，是常见的胃肠道恶性肿瘤之一，大肠癌的发病率、死亡率分别位居全球癌症的第三位、第二位[1]。同时，受老龄化速度加快、生活方式改变等因素的影响，大肠癌的发病率、死亡率呈逐年上升趋势。大肠癌的西医治疗以手术、放化疗、靶向及免疫等综合治疗方式为主。而中医药以其自身独特的优势在防治恶性肿瘤方面发挥着越来越重要的作用。随着肿瘤免疫微环境、肠道菌群等新研究热点的逐步兴起，为大肠癌的临床治疗提供了新的契机。现将对大肠癌的中西医治疗现状作一综述。

1 中医药辨证施治

1.1 中医辨证病因病机 大肠癌归属中医“肠蕈”“锁肛痔”“肠风”等范畴。其发病原因多由正气不足、七情内伤及外邪入侵机体导致湿热、瘀血等因素集聚大肠、脾胃及相关脏腑，日久成大肠癌。柴可群教授认为，在正气不足、脾肾亏虚，情志致病，伤食，外邪侵袭等基础上，导致气滞、血瘀、痰凝、湿浊、热毒等互相交结，并之痰毒、湿毒、瘀毒、火毒、寒毒等重要因素，促使大肠癌的发生，即提出“正虚生瘤”“痰毒致瘤”“情志致病”等肿瘤致病观[2]。李琦教授认为，大肠癌的发生与饮食、情志、体质、禀赋等因素密切相关，总结出“脾肾亏虚、湿热互结、瘀毒互结”为主的大肠癌基本病机，同时提出脾肾亏虚、癌毒传舍的中医肿瘤转移理论[3-4]。朴炳奎教授认为，大肠癌病机属本虚标实，其核心在于气阴亏虚，表现为脾、肾、肺三脏气阴亏虚为主，同时以气滞、血瘀、痰结、湿聚、热毒互结为标实[5]。

1.2 中医辨证论治 从现有的中医验案、经验及专著来看，不同专家、教授等对大肠癌辨证的侧重点、思维方式不同，因而对大肠癌的诊治各有特色。但中医临证大肠癌依然遵循八纲、脏腑辨证为主的辨证纲领[6]。各家学派在辨证的基础，总领扶正、驱邪的抗癌治则，充分发挥中药防治恶性肿瘤的优势，临证时具体施治大肠癌。

柴可群教授以“扶正为本、祛邪有度、全程调神、随证治之”为治则，总结运用“健脾补肾、化痰解毒、疏肝解郁、温阳通络”抗癌四法，分根治、随访、姑息治疗三阶段诊治大肠癌，并进一步提出“从肝论治、以通为用、肺肠同治”的学术理念，在此基础创制了防治结直肠癌术后复发转移的以藤梨根、蒲公英、生黄芪等为基本组成药物的肠清方，临证时加减应用杏仁、枳壳、大黄等论治大肠癌患者，改善了患者临床症状及生存状况[7]。裴正学教授以扶正、健脾补肾为重点，在四参、生地、山萸肉的基础上加用平胃散、芍药汤化裁而成的清肠固本汤来治疗大肠癌术后患者，在减轻患者术后及化疗后的不良反应、提高生活质量的同时也提高机体免疫力[8]。李琦教授基于病证结合模式，以虚实为纲、六经辨证为指导，辨证大肠癌为脾虚湿热、阴虚血热、肝肾亏虚、湿热蕴结、脾肾阳虚、瘀毒内阻6 种常见证型，临证以寒温并用、升降同调大法将乌梅丸、三物黄芩汤、黄连解毒汤、理中汤、当归四逆汤、二仙汤等方糅合运用，犹以乌梅丸为代表方论治大肠癌[4]。朴炳奎教授在“扶正培本法防治肿瘤”思想基础上进一步提出了“和其不和”学术理念，认为治疗恶性肿瘤要注重“调和”之法，通过调和阴阳、脏腑、虚实、气血等方式达到致中和、阴平阳秘、阴阳自和状态则可缓解临床症状，提高生活质量，延长患者带瘤生存时间[9]。故临证时以阴阳辨证为纲，从大肠癌的基本病机入手，从性、味、归经的角度运用具有“温微、温平”性，“甘、苦、辛”味以及归“脾、胃、肺”经为主的白术、枳壳、益智仁等中药组方论治大肠癌。

2 大肠癌西医诊疗现状

随着大肠癌发病率、死亡率的逐步上升，其相应带来的社会负担也越来越重，所以促进包括内镜、粪便隐血试验、肠道菌群检测、血液标志物检查等在内的筛查方式的普及，不仅有利于大肠癌风险预测和高危人群识别，也有助于大肠癌的早诊断、早治疗[12]。且目前肠道微生物群已成为大肠癌无创检测的一个比较有前途的靶点，为大肠癌的诊治提供了新思路[10]。病理则是大肠癌诊断的金标准，免疫组化、基因检测实现了大肠癌的精准化治疗。大肠癌的西医治疗方式依然以手术为中心结合放化疗、靶向及免疫治疗等综合治疗方式为主，不断更新的诊疗规范、共识、指南等为临床大肠癌诊治提供指导性意见，而临床实践又不断促进规范、指南等的完善。二者相互促进，共同助力恶性肿瘤临床治疗水平的提高。

3 大肠癌中西医结合诊疗模式

西医临床治疗大肠癌使患者获益的同时，也会发生如骨髓抑制、过敏反应、恶心呕吐、免疫力下降等诸多不良反应，在西医对症处理无明显改善的情况下，则趋向于中医药治疗。一些年龄大且不能耐受西医放化疗、免疫等治疗的患者则会采用中药维持治疗。所以为改便这种单一的诊疗模式，越来越多的临床研究者开展中医药与西医治疗同步进行的研究，其结果表明中西医结合治疗大肠癌方式有助于进一步提高患者生存质量，改善患者预后。蒋益兰等[12]自拟健脾消癌方治疗老年晚期大肠癌脾虚瘀毒证患者20 例，并以西药常规化疗患者20 例为对照，其中中药组在中医证候积分、前后生活质量、控制瘤体等方面均优于化疗组。付晓伶等[13]用健脾清肠法配伍中药治疗56 例化疗致大肠癌肠屏障功能障碍的患者，予健脾清肠法联合化疗组的卡氏功能状态评分、血浆内毒素含量、尿乳果糖/甘露醇比值以及外周血单个细胞中细胞因子白介素-2（IL-2）和白介素-6（IL-6）表达量均优于单纯化疗组，一定程度上改善大肠癌患者肠黏膜屏障损伤的临床症状。代海军[14]对70 例Ⅲ～Ⅳ期结直肠癌患者简单随机化分两组，对照组予以单纯西药化疗方案，观察组在化疗方案的基础上同步加用中药益气温阳方，最后统计分析得出：观察组治疗后T 细胞亚群（CD3+、CD4+/CD8+）高于对照组，其周围神经系统毒性、骨髓抑制、消化道反应发生率低于对照组。化疗联合中药治疗方式提高了患者免疫功能，也减少化疗药毒副作用的发生。

4 治疗新进展及困境

4.1 靶向治疗 靶向治疗是指通过运用特异性选择结合致癌位点的拮抗剂阻断肿瘤发生相关通路而优化肿瘤细胞杀伤和非靶向效应（如骨髓和上皮细胞损伤）之间的平衡[15]。表皮生长因子受体（EGFR）、Vraf 鼠肉瘤病毒癌基因同源体B（BRAF）、人类表皮生长因子受体（HER）-2、血管内皮生长因子（VEGF）等是大肠癌主要的分子靶点，故临床有抗EGFR 治疗、BRAF 抑制剂、抗HER-2 治疗、抗VEGF 受体治疗及多靶点酪氨酸激酶抑制剂等应用方式。目前已知的靶向药物如抗EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗和帕尼单抗，BRAF 抑制剂维莫非尼、达拉非尼，抗HER-2 的单克隆抗体帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，抗VEGF及其受体的贝伐珠单抗和雷莫芦单抗以及多靶点酪氨酸酶抑制剂瑞戈非尼、仑伐替尼等，在临床治疗治疗中有效地改善了患者的生存情况[16]。2020 年4 月8 日新获批的康奈非尼和西妥昔单抗联合用药方案适用于大肠癌BRAF V600E（BRAF 第600 个氨基酸残基，从缬氨酸残基V 变成谷氨酸残基E）突变的且已经接受过一种或两种前期疗法的转移性大肠癌患者，成为携带BRAF 基因突变转移性大肠癌患者的首个靶向疗法[17]。但依旧存在耐药难题，如常见的大鼠肉瘤病毒（rat sarcoma，RAS）、BRAF 及EGFR 胞外域突变，HER-2 信号通路的激活与细胞间质转化因子过度表达/扩增等表现，是临床研究和治疗过程中亟待解决的问题[18]。

4.2 免疫治疗 肿瘤细胞可以利用免疫检查点途径来逃避抗肿瘤免疫攻击。所以，肿瘤免疫治疗则是通过使用免疫检查点抑制剂、单克隆抗体封锁免疫检查点防止肿瘤细胞免疫逃逸，恢复免疫监视，近而重新激活人体自身免疫系统来识别并杀灭癌细胞和肿瘤组织[19]。免疫检查点阻断疗法在临床治中取得了一定的成效，是一种有前景的治疗恶性肿瘤策略。在大肠癌领域，一方面，常用的免疫检查点抑制剂如程序性死亡受体1/程序性死亡受体-配体1（PD-1/PDL1）免疫检查点抑制剂在错配修复和高度微卫星不稳定型患者的治疗中取得了一定的效果，2020 年FDA 批准的PD-1 抑制剂帕博利珠单抗用于治疗转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）大肠癌。而在微卫星稳定性型大肠癌的免疫治疗中，双联免疫、免疫联合抗血管生成靶向疗法等方案是否能够使更多患者临床获益仍需更多的研究去证实[20]。另一方面，临床依然存在由肿瘤免疫原性、T 细胞功能、PD-L1 表达、肿瘤微环境等诸多潜在原因所造成PD-1/PD-L1阻断治疗的耐药现状，对我们如何选择药物治疗方案造成一定的困扰。通过多生物标志物联合筛选免疫检查点抑制剂获益人群、对免疫检查抑制剂患者进行动态免疫环境监测及肠道菌群影响免疫环境等方式开展更多耐药机制研究是我们基础研究人员和临床医生的重要且迫切的任务[21]。

临床上根据中药多靶点、多机制的作用特点，通过单味中药、中药复方、有效成分及中药联合化疗等方法调节大肠癌特异性和非特异性免疫功能改善临床症状、提高生活质量、延长生存期[22]。千维娜等[24]通过对90 例大肠癌术后患者（脾肾亏虚型）在化疗方案基础上加用培元化淤抗癌汤治疗6 个化疗周期后，其观察组的CD4+/CD8+、CD4+细胞、CD3+细胞等免疫功能指标、日常生活质量评分、总有效率均高于对照组；观察组化疗不良反应总发生率低于对照组（P<0.05），表明中医药在提高免疫力，预防化疗不良反应方面的重要作用。

4.3 肠道微生物研究 研究发现，肠道微生物及其代谢物通过多种机制发挥着促癌、抗癌等作用，亦可通过影响细菌易位、菌群多样性减少等关键机制干扰肿瘤的临床治疗[24]。相关研究发现肠道菌群自身基因毒素和其他细菌毒力因子、自身代谢源产物损伤肠道内皮细胞，通过免疫调节、促炎反应打破肠道稳态，参与大肠癌通路促进癌细胞增殖[25]。Okumura等[26]研究发现，大肠癌患者富含的12 种粪便细菌分类群中的2 种卟啉单胞菌能够通过分泌细菌代谢物丁酸盐来诱导细胞衰老，即通过致癌应激反应促进肿瘤的发生。所以肠道微生物将有望成为临床研究及诊治恶性肿瘤的新起点。

中医中药在改善肠道微环境方面发挥着越来越重要的作用，尤其通过促进益生菌生长或抑制有害菌来调节肠道菌群防治大肠癌的作用日益显著[27]。宋克玉等[28]通过对小鼠使用党参和茯苓灌胃的方法干预2 周后发现，高剂量党参能显著提高肠道乳杆菌水平并降低大肠杆菌；而高剂量的茯苓能显著提高肠道双歧杆菌的水平。吴秀等[29]运用四君子汤多糖对小鼠连续灌胃治疗8 d 后，模型组小鼠腹泻程度减轻，且小鼠双歧杆菌、乳酸杆菌等数量均升高，促进其肠道菌群的恢复。研究通过粪便16S rRNA 测序技术发现，四逆汤能够使大肠癌小鼠模型肠道中的致病菌减少，增加有益菌相对含量，并分析得出四逆汤通过调节肠道免疫，防止大肠癌的发生[30]。这些都进一步说明中药在调节肠道菌群方面的重要作用。随着研究的逐渐深入，越来越多中药有效成分被验证有着重要的肠道菌群调节作用，更有力地推动中药“从菌论治”大肠癌理论的运用[31]。

5 小 结

在西医靶向、免疫治疗背景下，大肠癌治疗日趋精准化，但临床上依然面临毒副反应、耐药的困境。而中医药在改善患者生活质量、提高机体免疫力、调控肠道菌群及防治恶性肿瘤等方面具有独特的优势，一定程度上弥补西医治疗的不足。但同时也存在着辨证分型缺乏统一性、证侯阶段粗略化、中医诊断宏观化和主观化等问题，而且中医药对于生物学基础、相关标志物的研究不多，缺少从微观的角度阐释中医辨证论治的科学依据；另外，临床对复方中药的机理研究略表浅，无法全面解释复方中药治疗肠癌的相关机制。所以，既要通过更有深度的研究去探索耐药机制，又要结合网络药理学、多组学及生信分析等现代科学技术推动中医药治疗恶性肿瘤的精准化，进一步阐明中医药治疗的分子相关机制，更充分地发挥中医药抗癌作用[32]。为此，我们要推动结直肠癌中西医结合诊疗模式的发展，促进中医药与西医现代诊疗技术优势互补，进一步提高大肠癌的临床诊治疗效。